Выбор дозы мелатонина для коррекции расстройства сна у хирургических больных отделений интенсивной терапии: двойное, слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование

Вибір дози мелатоніну для корекції розладів сну у хірургічних хворих відділень інтенсивної терапії. Подвійне, сліпе, плацебо контрольоване, рандомізоване дослідження

І.І. Лісний, М.В. Бондар

Мета цього дослідження — визначити ефективну дозу мелатоніну для корекції розладів сну у хворих у відділенні інтенсивної терапії. Мелатонін, гормон шишкоподібної залози, відповідає за регуляцію сну у людини. Внаслідок сильних зовнішніх подразників у хворих у відділенні інтенсивної терапії виникають передумови для порушення сну, які негативно впливають на перебіг основного захворювання и подовжують тривалість лікування хворого. Цим дослідженням було встановлено, що мелатонін у дозі 9 мг на ніч у хворих у відділенні інтенсивної терапії поліпшує суб’єктивну оцінку якості сну, має стреспротекторний ефект, зберігає циркадну секрецію кортизолу і, як наслідок, не порушує циркадну секрецію мелатоніну.

Ключові слова: порушення сну, кортизол, мелатонін.

Внедрение в практику агрессивного мониторинга явилось основной причиной расстройств сна различной степени выраженности у больных отделений интенсивной терапии (ОИТ). Нейрофизиологическими методами исследования было установлено, что  расстройство сна  проявлялось его фрагментацией, подавлением третей, четвертой и REM стадий [1]. Кроме вышеуказанного, факторами, которые способствуют нарушению сна у больных ОИТ, являются: тип и тяжесть основного заболевания [2, 3], используемые медикаменты [4, 5] и непосредственно само окружение в отделении интенсивной терапии (ОИТ) [6].

Депривация (deprivation, англ., нарушение, лишение)  сна у больных ОИТ может приводить к нарушению когнитивной функции, которая может проявляться апатией, делириумом.  Развитие делириума предрасполагает к увеличению смертности больных ОИТ. Предполагается, что сон — это важный фактор в процессах регенерации тканей в больном организме. Нарушение сна приводит к снижению скорости синтеза протеинов и деления клеток. Было высказано предположение, что бессонница может значительно активировать процессы катаболизма, а сон сдвигает процессы метаболизма в сторону анаболизма [7].

Лекарственные препараты значительно изменяют физиологию сна. Наркотические аналгетики уменьшают активность RЕM (rapid eye movement) фазы сна. Бензодиазепины могут значительно изменять эффект SWS (slow-wave sleep) [5, 6]. Окружающая обстановка в ОИТ может быть важным фактором, способствующим расстройству сна у больных. ОИТ является очень шумным местом с ярким освещением в течение суток. Bentley S. и др. [8] показали, что средний уровень шума в ОИТ в дневное время равнялся 53 dB и 42,5 dB в ночное время, что значительно снижает санитарно-гигиенические нормы.

Нарушение эндогенной секреции мелатонина также может быть причиной нарушения сна у тяжелых больных в ОИТ [9, 10]. Мелатонин и кортизол являются биологическими маркерами цикадных ритмов организма. Мелатонин имеет максимальную секрецию ночью, а кортизол в дневное время с превалированием в утренние часы. Shilo et al. [9, 10] измеряли уровень секреции метаболита мелатонина 6-SMT (6-sulphatoxymelatonin) в моче в течение ночи у 14 больных ОИТ. Они обнаружили нарушение секреции мелатонина у всех больных, которое проявлялось отсутствием ночного увеличения его уровня секреции.

Попытки использовать экзогенный мелатонин для коррекции сна у больных ОИТ и восстановления «биологических часов» предпринимались некоторыми исследователям[11]. К сожалению, оптимальная доза мелатонина для коррекции таких расстройств сна не была установлена. Данное исследование было проведено для выбора оптимальной дозы экзогенного мелатонина для коррекции нарушений сна у больных ОИТ.

Материалы и методы

Было проведено проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, в которое было включено 64 больных, проходивших лечение в ОИТ Киевской городской клинической больницы скорой медицинской помощи.  Больные находились в ОИТ в течение более 24 часов. Данные по нозологиям представлены в таблице 1. Средний возраст больных составил 37,4±13,4 лет, из них мужчин — 47, женщин — 17. Больные группы Р получали плацебо (вода 25 мл), группы М3, группы М6 и группы М9 соответственно получали Вита-мелатонин (Киевский витаминный завод) в дозах 3, 6 и 9 мг. Одна таблетка «Вита-мелатонина» содержит 3 мг сухого вещества мелатонина. Таблетки Вита-мелатонина растворяли в 25 мл воды или воду как плацебо давали больному в 22:00.

Таблица 1. Распределение больных в группах в зависимости от диагноза

Качество сна оценивали после суточного пребывания больного в ОИТ утром в 8:00 по субъективной 5 бальной шкале расстройства сна, где 1 балл — полное отсутствие сна, а 5 баллов — отличный сон. Проводили оценку уровня боли по десяти бальной шкале ВАШ каждые 2 часа, при этом, если больной спал ночью, оценку уровня боли не проводили. Для оценки уровня седации использовали шкалу седации RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) [11] каждые 2 часа. Оценку уровня гликемии и содержания в крови уровня мочевины проводили утром в 8:00 после проведенной ночи в ОИТ. Оценку нарушений циркадных ритмов организма (по изменению секреции кортизола), проводили на следующих этапах: в 24:00 и в 06:00. Уровень кортизола в плазме исследовали методом РИА. Согласно фирмы производителя нормальный уровень кортизола в плазме для данных наборов составлял 350-520 нмоль/л. Забор крови проводили у всех больных, включенных в исследование для сохранения его слепости. Определение уровня кортизола в плазме проводили у больных в Группе Р и Группе М9.  Все больные получали одинаковую противоболевую терапию омнопоном в сочетании с НСПВП.  Критериями исключения были: выраженная седация больного по RASS более (-)2 баллов или возбуждение по RASS более (+)1 баллов, шкала ком Глазго ниже 13 баллов,  известная аллергия на мелатонин, больные старше 65 и младше 18 лет, наличие расстройства сна у больных в виде бессонницы до поступления в ОИТ. Статистическая обработка данных была проведена с использованием электронных таблиц «Microsoft Excel». Вычислялись средняя арифметическая, ошибка средней. Для множественных сравнений между группами дисперсионный анализ. Различия между выборочными совокупности считались достоверными при уровне вероятности P<0,05.

Результаты исследования: в исследование было включено 64 больных. Достоверных статистических различий по возрасту, полу, основному заболеванию среди больных, включенных в исследование, не было. Группу Р составили 16 больных (возраст 33±13,7 лет). Группу М3 составили 16 больных (35±11,6 лет). Группу М6 и М9 составили соответственно по 17 больных, (38±14,5 и 39±13,4 лет). Больные вышеуказанных групп достоверно не различались между собой, (Р=0,594). Не наблюдалось различий между группами в дозе наркотических аналгетиков и НСПВП, используемых для послеоперационного обезболивания. Двое больных (1 больной  Группы М6 и 1 больной Группы М9) были исключены из исследования из-за раннего их перевода в отделение общего профиля. При проведении исследования не было отмечено побочных эффектов, связанных с применением Вита-мелатонина.

При оценке качества сна у больных ОИТ были установлены следующие различия между группами. Так, у больных в Группе Р субъективная оценка качества сна составила 3.12±1.21 баллов, в Группе М3 — 3.44±1.26 (Р=0,604), в Группе М6 3,53±1,33 (P = 0.484) и Группе М9 4,26±0,73 баллов (P = 0.006), при сравнении с группой Р. Уровень гликемии на 08:00 у больных в группах составил: в Группе Р — 8.14±2.65 ммоль/л, в Группе М6 8.78±2.04 ммоль/л (P = 0.564) и Группе М9 7.35±1.92 ммоль/л (P = 0.376), при сравнении с группой Р. Исходное содержание мочевины в крови у больных всех групп исследования достоверно не различалось между собой и составило в Группе Р 5,59±1,18 ммоль/л, Группе М6 4,83±2,27 ммоль/л,  а в Группе М9 4,57±1,41 ммоль/л (Р=0,266). Утром 08:00 ее содержание в крови в Группе Р составило 6,5±1,81 ммоль/л (Р=0,189), в Группе М6 — 4,78±1,66 ммоль/л, (Р=0,138), а в Группе М9 — 4,41±0,92 ммоль/л (Р=0,046), по сравнению с исходными значениями. Оценка уровня седации по шкале RASS в группах сравнения показала, что все больные имели незначительный уровень седации, который статистически не различался между группами на всех этапах наблюдения. Распределение этих показателей представлено в таблице 2.

Таблица 2. Динамика изменений показателей седации по шкале RASS*

*Р>0,05 для всех этапов исследования по сравнению с группой плацебо.

При анализе изменений уровня боли по шкале ВАШ было установлено, что интенсивность боли была более выражена в Группе Р по сравнению с группами М3, М6 и М9 (Таблица 3). При сравнении групп с различными дозами мелатонина отмечалось более выраженная аналгезия в группах М6 и М9

Таблица 3. Данные изменений показателей ВАШ

*Р<0,05 по сравнению с группой плацебо.

При исследовании сохранности циркадных ритмов организма было установлено, что в Группе М9 уровень кортизола в плазме составил в 24:00 686,2± 330.4 нмоль/л, а в 06:00 720,8±287,7 нмоль/л  (Р=0,787). Содержание кортизола в плазме больных Группы Р составило 756,2±418,9 нмоль/л  и 653,8±432,3 нмоль/л   соответственно (Р=0,546). Хотя уровень кортизола в Группе Р был ниже в 06:00 по сравнению с 00:00 часов эти различия были статистически не достоверны. В группе больных, получавших Вита-мелатонин, сохранялся циркадный ритм секреции кортизола, с характерным его повышением в 06:00 часов, хотя эти колебания также носили статистически не достоверный характер (Р=0,787).

Обсуждение результатов исследования

Результаты данного исследования показали, что применение Bита-мелатонина в дозах 3, 6, 9 мг и плацебо у больных в ОИТ с целью коррекции сна наблюдался положительный дозозависимый эффект и его отсутствие при использовании плацебо. Это проявлялось в более лучшей оценке качества сна в группе больных, которые получали Вита-мелатонин на ночь. Наиболее низкая оценка качества сна наблюдалась в Группе Р.  Кроме того, качество сна было выше в группе больных, которые получали 9 мг Вита-мелатонина на ночь по сравнению с больными, которые получали 3 и 6 мг Вита-мелатонина. Больные в нашем исследовании не получали целенаправленной седации (сибазон) на ночь. Поэтому можно утверждать, что улучшение качества сна было связано с назначением экзогенного мелатонина.

Несмотря на то, что качество сна у больных в группах, получавших Вита-мелатонин, была выше, чем в Группе Р,  уровень седации достоверно не различался между группами утром в 6:00 и 08:00. Таким образом, можно предположить, что Вита-мелатонин не обладает выраженным седативным эффектом в исследуемых дозах и его применение не сопровождается симптомы характерными для седативных препаратов в частности, бензодиазепинов (дискомфорта, сонливости, тяжести в голове и др.).  Раннее мы сообщали о потенцирующем эффекте Вита-мелатонина при его сочетанном применении с морфином при лечении болевого синдрома у онкологических больных [12]. В нашем исследовании мы наблюдали улучшение качества обезболивания (по шкале ВАШ) у больных в группах М6 и М9. При сравнении качества обезболивания с Группой Р больные, получавшие 6 и 9 мг Вита-мелатонина, имели более низкий балл боли по ВАШ. Вита-мелатонин в дозе 3 мг не давал достоверных различий по качеству обезболивания при сравнении с Группой Р  и группами М6 и М9. Основываясь на полученных данных, мы предполагаем, что Вита-мелатонин обладает синергическим действием с наркотическими аналгетиками.

Послеоперационный психоз (ICU syndrome/delirium) нередко встречается в ОИТ. Развитие этого синдрома увеличивает длительность лечения больных в ОИТ [13]. Была показана прямая зависимость между депривацией сна и развитием психоза у больных ОИТ [14]. Эти данные были подтверждены в исследованиях  Miyasaki et al. [15], который показал существенную корреляционную связь между развитием психоза и нарушением циркадных ритмов мелатонина. В нашем исследовании ни у одного больного не развивался синдром ОИТ, что может косвенно свидетельствовать о положительном влиянии экзогенного мелатонина на метаболизм в ЦНС.

В нашем исследовании было зафиксировано увеличение содержания мочевины в плазме больных Группы Р уже к концу первых суток нахождения в  ОИТ. Подобные изменения были получены в исследованиях Scrimshaw N.S. [16], который показал двухфазные колебания концентрации мочевины в плазме у здоровых молодых волонтеров после 2-х суточной депривации сна. В нашем исследовании более высокое содержание в плазме мочевины совпадало с более низкой оценкой качества сна у больных группы Р, что может свидетельствовать о влиянии депривации сна на азотовыделительную функцию почек. Подтверждением этому может служить тот факт, у больных, получавших Вита-мелатонин перед сном, не наблюдалось повышения уровня мочевины в плазме.

Окружающая обстановка в ОИТ сама может быть важным независимым фактором, способствующим развитию стресса у больных ОИТ независимо от природы самого заболевания, которое привело больного в ОИТ. Как один из маркеров стресса мы оценивали уровень гликемии. Было обнаружено, что у больных получавших Вита-мелатонин, уровень гликемии был несколько ниже по сравнению с Группой Р. Это дает нам возможность сделать предположение, что добавление Вита-мелатонина в комплексное лечение больных в ОИТ, может оказывать кроме соннормализирующего эффекта еще и стресспротекторное действие.

Различные группы препаратов, такие как бета-блокаторы, альфа2-агонисты и бензодиазепины снижают ночной уровень мелатонина в плазме [17]. Высокое содержание в плазме кортизола также может тормозить секрецию мелатонина [18]. В нашем исследовании содержание кортизола в плазме у больных Группе Р в 00:00 в было выше, чем утром в 06:00, что свидетельствует о нарушении его циркадной секреции. Это дает нам основание заключить о нарушении секреции мелатонина у больных этой группы. У больных, которые получали Вита-мелатонин, сохранялся циркадный ритм секреции кортизола.  У больных, которым не назначали Вита-мелатонин вечером, субъективная оценка качества сна была меньше и совпадала c нарушением циркадной секреции  кортизола по сравнению с теми больными, которые получали Вита-мелатонин.

Основываясь на полученных результатах исследования можно считать рациональным назначение Вита-мелатонина (Киевский витаминный завод) для лечения нарушений сна в дозе 9 мг. Вита-мелатонин может снизить тяжесть расстройств сна и, следовательно, предупредить развитие побочных эффектов, связанных с его нарушением.

Выводы

1. У больных уже через сутки их пребывания в ОИТ развивается нарушение сна, которое сопровождается, нарушением азотовыделительной функции почек с повышением концентрации мочевины в плазме, нарушением циркадного ритма секреции кортизола.
2. Добавление в схему интенсивной терапии вита-мелатонина в дозе 9 мг способствует улучшению качества сна у больных ОИТ без существенного изменения уровня седации.