Сучасні підходи до лікування герпетичної інфекції у дітей

Герпесвіруси людини типів І та ІІ(Human Herpesvirus-1,2, HHV-1, HHV-2), які також називають вірусами простого герпесу (Herpessimplex virus-І, ІІ, HSV-І, HSV-ІІ) належать до α-герпес-вірусів. Віруси асоціюються з такими захворюваннями як інфекція новонароджених (генералізований герпес, енцефаліти, герпес шкіри і слизових), енцефаліт, гінгівостоматіт, герпетиформна екзема Капоші, первинний герпес шкіри, очей, герпетичний панарицій, кератит.

Герпес-вірус людини тип 3 (Human Herpesvirus-ІІІ, HHV-3), відомий як вірус вітряної віспи (Varicellazoster virus, VZV) також представляє собою α-герпес-вірус. Найчастіше вірус асоціюється з такими захворюваннями як вітряна віспа, оперізуючий лишай, ураження нервової системи (енцефаліт).

Герпесвірус людини тип 4 (Human Herpesvirus-IV,HHV-4), абовірус Епштейна-Барр, ВЕБ (Epstein-Barrvirus, EBV) належить до групи γ-герпес-вірусів. ЕBV може викликати інфекційний мононуклеоз, лімфому Беркітта, назофарингеальну карциному, хронічну активну ЕBV-інфекцію, лейоміосаркому, лімфоїдну інтерстиціальну пневмонію, “волохату” лейкоплакію, неходжкінську лімфому, вроджену ЕBV-інфекцію.

Герпес-вірус людини тип 5 (Human Herpesvirus-V, HHV-5), абоцитомегаловирус людини, ЦМВ (Human cytomegalovirus, CMV) відноситься до групи  β-герпесвірусів.У випадку вродженої інфекції та в імуноскомпрометованих пацієнтів CMV може спричиняти тяжкі захворювання, такі як, гепатит, гепатоспленомегалія, мікроцефалія, гіпотрофія, недоношеність, гепатит, тромбоцитопенічна пурпура, енцефаліт, хоріоретиніт, пневмонія, нефрит. В імунокомпетентних дітей більш старшого віку набута CMVінфекція в 99% випадків перебігає в субклінічній формі. Серед клінічно виражених форм частими проявами CMVінфекції у дітей віком старше року є мононуклеозоподібний синдром та прояви гострого респіраторного захворювання у вигляді фарингіту, ларингіту, бронхіту.

Герпес-вірус людини тип 6 (Human Herpesvirus-6, HHV-6) також належить до групи β-герпесвірусів. HHV-6об’єднує два споріднених віруси герпесу, відомих як HHV-6A і HHV-6B. HHV-6B заражає майже 100% людей, як правило, до трьох років і часто призводить до лихоманки, діареї, іноді з висипом, відомою як дитяча розеола (раптова екзантема, шоста хвороба). Інколи гостра інфекція може супроводжуватись фебрильними судомами. В імуноскомпрометованих пацієнтів HHV-6 може провокувати ураження нервової системи (енцефаліт) або кісткового мозку. Про поширеність та захворюваність HHV-6A на даний час існує дуже обмежена інформація.

Герпес-вірус людини тип 7 (Human Herpesvirus-7, HHV-7) належить до β-герпесвірусів. Первинна інфекція HHV-7 зазвичай відбувається в дитинстві і може викликати клінічні прояви, такі як дитяча розеола та фебрильні судоми. Латентна HHV-7 інфекція може реактивуватись в імуноскомпрометованих осіб[2]. Є повідомлення про асоціацію HHV-7 інфекції з енцефалітами [3].

Герпесвірус людини тип 8 (Human Herpesvirus-8, HHV-8) відомий також як пов’язаний з саркомою Капоші вірус герпесу, являє собою γ-герпесвірус. Вірус викликає захворювання переважно в імуноскомпрометованих пацієнтів і пов’язаний із злоякісними пухлинами, включаючи саркому Капоші (KS), первинну випітну лімфому і хворобу Каслмана (Castleman disease) [4].

Серед герпесвірусних інфекцій провідне клінічне значення мають інфекції, спричинені вірусами простого герпесу (ВПГ) HSV-1 та HSV-2.За сучасними оцінками, у всьому світі 3,7 мільярда людей у віці до 50 років (67%) мають інфекцію HSV-1 та 417 мільйонів людей (11%) інфіковані вірусом HSV-2[5][6].Частота неонатального герпесу знаходиться на рівні 10 випадків на 100 000 новонароджених, що включає близько 4000 випадків HSV-1 та 10 000 HSV-2 інфекції [7].Інфікування HSV-1 зазвичай відбувається при контакті з інфікованою слиною та частіше спостерігається в дитячому віці, а передача HSV-2 звичайно відбувається під час сексуальних контактів і рідше – під час пологів при інтранатальному зараженні.

Після проникнення до організму через слизові оболонки або пошкоджену шкіру та первинної реплікації віруси простого герпесу спричиняють віремію. Гістологічні зміни під час активної HSV інфекції шкіри та слизових оболонок включають балонну дегенерацію кератиноцитів і утворення багатоядерних гігантських клітин. Такі морфологічні знахідки не патогномонічні і можуть спостерігатись при інших інфекційних ураженнях. Згодом відбувається поширення вірусів по нервових шляхах до чутливих нейронів (HSV-1 найчастіше – трійчастий ганглій, HSV-2 – ганглії спинальних нервів S2–S5), де вони залишаються впродовж всього життя хазяїна у прихованій формі (латенція). За певних сприятливих умов в подальшому може відбуватись реактивація герпетичної інфекції [8].Характер перебігу герпесвірусних інфекцій, частота і тяжкість рецидивів в значній мірі визначаються станом імунної системи. Формування адекватної імунної відповіді на антигени герпесвірусів залежить від генетично детермінованих особливостей реагування дитини, ступеня фізіологічної зрілості його загального і місцевого імунітету й імунної відповіді в цілому, виразності транзиторного імунодефіциту на тлі рекурентних респіраторних захворювань, дитячих інфекцій, вакцинацій, які передували гострій формі захворювання.

Реактивація ВПГ звичайно асоціюється з дією зовнішніх чинників, таких як фізична травма, сонячний опік, місцеве переохолодження, запальні процеси тощо. Майже у 70% інфікованих HSV-1 реактивація інфекції відбувається субклінічно [9]. Серед клінічно виражених форм частіше зустрічається герпес губ (Herpes labialis), герпетичний панарицій (Herpetic whitlow), герпес гладіаторів (Herpes gladiatorum), герпетична екзема[1][10].

Герпес губ є найпоширенішим проявом рецидивуючої інфекції HSV-1. Захворювання характеризується розвитком еритематозних папул, які швидко розвиваються в дрібні, тонкостінні, інтраепідермальні везикули, та згодом перетворюються на пустульозні та виразкові елементи. Частота рецидивів частіше становить 1-2 епізоди на рік, проте в окремих осіб можуть спостерігатись і щомісячні рецидиви.

Герпетичний панарицій може виникати після інокуляції вірусу безпосередньо в пошкоджену ділянку шкіри при потраплянні на неї біологічних рідин,  що містять ВПГ. Герпетичний панарицій розвивається як первинна інфекція через 2-20 днів після інфікування. При цьому в ураженій ділянці з’являється відчуття печіння та болю. Після цього проявляється набряк та почервоніння. В місці ураження утворюються пухирі з прозорим чи каламутним вмістом. Це може бути лише один пухир, або може виникнути група з них. Як правило, вони невеликі і дуже болючі на дотик. Протягом наступних декількох тижнів пухирі розриваються та загоюються. Захворювання може супроводжуватись лихоманкою та реґіонарною лімфаденопатією. Після первинної інфекції захворювання може рецидивувати. При цьому повторне ураження, як правило, знову з’являється в тій же області, що і первинна інфекція. Рецидиви зазвичай тривають трохи більше тижня. Під час рецидиву інфекції кількість пухирів, звичайно, менша і вони менш болючі, ніж при первинній інфекції.

Герпес гладіаторів представляє собою ураження вірусом ВПГ обличчя, рук, шиї і верхньої частина тулуба. Механізм зараження та місцеві прояви схожі з герпетичним панарицієм. Захворювання, як правило, спостерігається у борців та інших учасників контактних видів спорту.

Герпетична екзема є вторинною інфекцією ВПГ, що особлива форма інфекції, яка розвивається на тлі атопічного дерматиту або інших запальних захворювань шкіри. Герпетична екзема зазвичай з’являється на обличчі та шиї, проте може уражати і інші ділянки тіла. Захворювання звичайно розвивається протягом двох тижнів після першого контакту з вірусом простого герпесу. Місцеві прояви включають множинні дрібні везикульозні елементи червоного чи темного фіолетового кольору. Висипка частіше супроводжується відчуттям свербежу та/чи болю. При розриві з пухирців може вивільнятись гноєподібне виділення. Загальні симптоми можуть включати високу лихоманку, лімфаденопатію та загальне нездужання. Захворювання асоціюється з високим ризиком інвазивної вторинної інфекції та смертності.

Ураження вірусом HSV-1 очей призводить до очної форми інфекції і може зустрічатись як в дитячому віці, так і у дорослих. Первинна очна форма інфекції звичайно представлена кератокон’юнктивітом, який може бути одностороннім або двостороннім. Ураження очей може супроводжуватись сльозотечою, набряком повік, світлобоязню, набряком кон’юнктиви і преаурикулярною лімфаденопатією. Досить часто захворювання рецидивує. Зазвичай в цих випадках процес односторонній. Та, при розвитку кератиту або розгалуженої дендритної виразки рогівки, захворювання може призводити до сліпоти.

Характерною для ВПГ формою ураження центральної нервової системи є енцефаліт. Захворювання є тяжкою і, без специфічного лікування, звичайно смертельною інфекцію. Летальність пацієнтів з герпетичним енцефалітом без відповідного лікування становить більше 70%.Вірус частіше уражає скроневу частку мозку, що призводить в клінічній картині до змін поведінки, психічних розладів та вогнищевих неврологічних симптомів. Серед інших неспецифічних проявів пацієнти можуть мати лихоманку і загальне нездужання.

Класична клінічна картина першого епізоду симптомів первинної генітальної інфекції ВПГ характеризується двосторонніми групами червоних папул, везикул або виразок на зовнішніх статевих органах, в перианальній ділянці або на сідницях. Захворювання, як правило, відбувається через 4–7 днів після інфікування. Механізм передачі звичайно контактний, статевий. Класична клінічна картина розвивається лише у 10-25% первинних інфекцій. Окрім болю та свербежу в ділянці геніталій можуть також спостерігатись дизуричні розлади. Характерним є також поява загальних симптомів, таких як лихоманка, головний біль, міалгії та нездужання. Первинні інфекції часто супроводжуються цервіцитом і незначною паховою і стегновою лімфаденопатією. Нові підсипання та еволюція елементів висипки продовжується протягом 2–3 тижнів. На слизових оболонках ураження від початку може бути виразковим без попереднього утворення везикул. Атипові форми HSV-2інфекції можуть включати невеликі ерозії і тріщини, а також дизурію або уретрит без характерного везикульозного ураження. Більшість людей відмічають один або більше симптоматичних рецидивів протягом одного року після першого епізоду інфекції HSV-2. Якщо генітальна інфекція пов’язана з HSV-1 симптоматичні епізоди розвиваються значно рідше. Рецидиви захворювання, звичайно, супроводжуються менш серйозною клінічною симптоматикою, ніж первинна інфекція. Рецидивам часто передують продромальні симптоми, які включають поколювання, парестезії та біль. Місцеві ураження характеризуються меншою інтенсивністю проявів, ніж перший епізод, часто можуть бути односторонніми і не супроводжуватись загальними симптомами. Під час рецидивів біль менш виражений, а виразки заживають через 5–10 днів, навіть без застосування противірусної терапії. Пацієнти з ослабленим імунітетом, у тому числі з ВІЛ, зазвичай мають більш часті рецидиви з більш важкими симптомами. Часті рецидиви створюють у пацієнтів суттєвий психічний та фізичний дискомфорт.

Рідкісною формою захворювання, асоційованої з хронічною HSV-2 інфекцією є доброякісний рецидивуючий менінгіт Молларе. Він характеризується повторними епізодами асептичного менінгіту зі спонтанним одужанням. Періоди загострення супроводжуються сильним головним болем, лихоманкою, позитивними менінгеальними симптомами, моноцитарним, нейтрофільним чи лімфоцитарним плеоцитозом у лікворі. Близько половини хворих мають транзиторні неврологічні порушення у вигляді судом, порушення свідомості, диплопії, галюцинацій, паралічів черепно-мозкових нервів. Безсимптомні періоди ремісії тривають від декількох тижнів до декількох місяців (років). Зазвичай клінічні прояви захворювання проявляються протягом 3–5 років, але в поодиноких випадках цей період може тривати понад 21 рік. У переважної більшості хворих реєструється від 3 до 10 періодів загострень.

Діагностика захворювання базується на виявленні типових клінічних проявів та може уточнюватись за допомогою додаткових специфічних досліджень, які включають ізоляцію HSV в культурі клітин та виявлення ДНК HSV методом ПЛР. Матеріалом для дослідження може служити рідина з везикул, мазок із шийки матки, виділення з піхви,кров, спинно-мозкова рідина. Крім того, ідентифікація збудника може проводитись за допомогою серологічного дослідження, яке базується на виявленні специфічних антитіл проти HSV, що з’являються у крові протягом декількох тижнів після інфікування.

Специфічна терапія герпетичної інфекції базується на призначенні противірусних засобів. Галогеновані нуклеозидні аналоги, такі як йододеоксиуридин (IDU) і трифлуридин, були першими антивірусними препаратами, розробленими для лікування ВПГ. Механізм дії цих антивірусних препаратів полягає у включенні їх тріфосфорильованих форм і блокуванні формування ланцюга вірусної ДНК з наступним інгібуванням реплікації вірусу. Дані препарати мають неселективну дію і порушують також синтез клітинної ДНК, що відображається на їх високій токсичності, особливо при системному застосуванні. Серйозним проривом у терапії ВПГ-інфекції булостворення нуклеозидних аналогів, що мають селективний механізм дії. Першим таким препаратом був Ацикловір. Пізніше був розроблений пенцикловір з аналогічним механізмом дії, як і в ацикловіру. В наступному були створені препарати валацикловір і фамцикловір[11]. Дані препарати в процесі метаболізму в організмі людини перетворюються на ацикловір і пенцикловір, відповідно, проте, на відміну від своїх активних метаболітів, мають кращу біодоступність при ентеральному прийомі. Так, наприклад, біодоступність валацикловіру коливається приблизно в межах 42-64%, а ацикловіру – лише на рівні 10-20%[12].Ще один засіб, відарабін, є аналогом аденозинового нуклеозиду, який також впливає на інгібування синтезу вірусної ДНК. До недоліків даного засобу відноситься низька розчинність, що вимагає великих об’ємів інфузії, та дуже швидкий метаболізм з утворенням гіпоксантину арабінозиду, який має низьку противірусну активність. Фосфоноформат або фоскарнет є структурним аналогомпірофосфату і використовувався при ацикловір-резистентних інфекціях. Він зв’язується з вірусною ДНК-полімеразою на ділянці пірофосфату, інгібуючи неконкурентне зв’язування нуклеозидів. Препарат має низьку біодоступність і має погану переносимість при ентеральному введенні, тому його слід вводити внутрішньовенно. Іншим протигерпетичним засобом є цидофовір. Він представляє собою фосфонатний аналог цитидину і був першим аналогом нуклеотидів, дозволеним для клінічного застосування. Для його активації клітинна кіназа послідовно приєднує дві додаткові фосфатні групи, перетворюючи цидофовир в його активну дифосфатную форму. Основною проблемою даного препарату являється нефротоксичність, що вимагає обережності при його застосуванні [11].

Враховуючи схильність герпетичних інфекцій до рецидивуючого перебігу, в клінічній практиці часто постає питання профілактики та зменшення частоти рецидивів[14].Серед неспецифічних заходів для цього рекомендується, за можливості, зменшити вплив провокуючих факторів, які сприяють розвитку рецидиву (захист від сонячних променів, санація вогнищ інфекції тощо). З іншого боку можливе і застосування специфічної терапії для профілактики загострень інфекції. Для цього застосовується два основних напрямки: лікування гострого періоду та застосування супресивних доз противірусних засобів протягом тривалого часу[15].Проте на даний час рекомендації щодо курсів супресивної терапії протигерпетичними препаратами розроблені переважно для пацієнтів дорослого віку. Серед педіатричних існує, зокрема,рекомендація щодо рецидивів інфекції при неонатальному герпесі. В таких випадках можна застосовувати ацикловір 80 мг/кг/день п/о 4 рази/день впродовж 7 днів при першому рецидиві, а потім продовжити прийом в дозі 300 мг/м2/дозу п/о тричі на день впродовж 6 місяців[13].

Тривалий прийом нуклеозидних аналогів з протирецидивною метою несе в собі загрозу розвитку резистентності вірусів до даної групи терапевтичних засобів[16]. Тому постійно ведуться пошуки застосування альтернативних схем профілактичного лікування герпетичної інфекції.

На даний час вважається, що перебування герпесвірусів в організмі людини в стані латенції забезпечується балансом між вірусною активністю та напруженістю сил імунного контролю. Відомо, що пригнічення імунітету, особливо у випадках супресії імунної функції Т-клітин, асоціюється з підвищенням ризику реактивації герпетичної інфекції. Зокрема, це простежується серед людей, які страждають вродженим або придбаним імунодефіцитом, у випадках лікування імунодепресантами, під час впливу фізичного або психологічного стресу, і зниження функцій організму, пов’язаних зі старінням[17].Тому особливий інтерес прикутий до препаратів, які поєднують в собі противірусну та імуномодулюючу активність[14]. До таких засобів, зокрема,відноситься препарат інозину пранобекс.  Препарат є синтетичним похідним пурину з імуномодулюючими і противірусними властивостями. На фармацевтичному ринку України на даний час інозину пранобекс, зокрема, представлений препаратом Новірин виробництва Київського вітамінного заводу. Препарат випускається у вигляді таблеток, які містять 500 мг інозину пранобексу та у вигляді сиропу, в якому 1 мл містить 50 мг інозину пранобексу.

Інозину пранобекс нормалізує клітинний імунітет, стимулюючи диференціювання Т-лімфоцитів в Т-цитотоксичні клітини і Т-хелпери, і збільшуючи утворення лімфокінів. Інозину пранобекс також посилює функцію клітин NK (природні кілери) та гуморальну імунну відповідь, стимулюючи диференціювання В-лімфоцитів у плазматичні клітини і підвищуючи продукцію антитіл[18].В дослідженнях invitro препарат посилював секрецію TNF-a та IFN-g, а також мав дозозалежний вплив на пригнічення продукції IL-10[19]. За даними клінічних досліджень інозину пранобекс показав свою ефективність для лікування й профілактики різних гострих і хронічних вірусних інфекцій, зокрема при герпетичній інфекції. Препарат значно полегшує перебіг герпетичного процесу, а також відновлює імунологічні порушення, спричинені захворюванням. Крім того, інозину пранобекс здатний потенціювати противірусну дію інших противірусних препаратів. Його застосування дозволяє полегшити перебіг захворювання й запобігти виникненню вторинних бактеріальних ускладнень[20].Інозину пранобекс у дітей звичайно призначається в дозі 50 мг/кг (тобто 1 мл сиропу Новірин на кілограм ваги пацієнта) за 3-4 прийоми протягом  10-14 днів до зникнення симптомів захворювання.

За результатами великого багатоцентрового рандомізованого дослідження інозину пранобекс показав однакову з ацикловіром ефективність в лікуванні загострень орального та генітального герпесу. Крім того, на тлі прийому інозину пранобексу, порівняно з оральним ацикловіром, достовірно зменшувалась частота рецидивів захворювання [21]. В іншому дослідженні у 76 дорослих пацієнтів з генітальним герпесом лікування інозину пранобексом супроводжувалось зменшенням тривалості рецидиву в групі хворих. Вже на 4-5 день лікування у хворих відбувалося зникнення основних симптомів захворювання (в групі контролю 7-9 днів). Протирецидивні курси інозину пранобексу сприяли не тільки зменшенню тривалості рецидивів, а також зменшували їх частоту. В імунологічному статусі у пацієнтів, які отримували інозину пранобекс, дослідники спостерігали кращу динаміку відновлення кількості зрілих Т-лімфоцитів, CD4+-клітин, відсотка фагоцитуючих клітин та їх поглинальної здатності [20].

Висновки. Хронічний рецидивуючий перебіг герпетичної інфекції представляє собою поширену та складну медичну проблему, що потребує удосконалення терапевтичної тактики. Застосування інозину пранобексу в комплексній терапії хворих з рецидивуючим герпесом дозволяє покращити клінічний перебіг захворювання під час загострення та попереджає рецидиви.