Новые подходы к фармакопрофилактике при хроническом стрессе: регуляция циркадных ритмов

Циркадні ритми, хронічний стрес та фармако профілактика: нові можливості

С.Г. Бурчинський

У статті розглянуті сучасні погляди на проблему стрес залежних по рушень як основи розвитку психосоматичної патології. Обговорена роль фізіологічних біоритмів та гормону мелатоніна як універсаль ного біорегулятора, адаптогена та стабілізатора функцій ЦНС. З цієї точки зору проаналізовані можливості мелатоніну як інструменту реалізації стратегії фармакопрофілактики. Особливу увагу приділе но вітчизняному препарату мелатоніну Віта Мелатонін і його перевагам в попередженні розвитку стрес залежних захворювань.

Ключові слова: стреc, біоритми, фармакопрофілактика, мелатонін.

Сегодня проблема патологического воздействия хронического стресса на организм и развития стресс-зависимых заболеваний приобретает особую актуальность. Предупреждение возникновения и формирования различных форм патологии с помощью фармакологических препаратов в настоящее время становится одной из ведущих стратегий в современной медицине. И дело здесь не только в неуклонно возрастающей профилактической направленности мировой медицинской практики. Уже сейчас, особенно в развитых странах, число лиц, принимающих различные лекарственные средства с целью профилактики развития стресс-индуцированных или возрастных изменений, сопоставимо с числом потребителей лекарственных препаратов в рамках фармакотерапии  определенного заболевания.

Итак, что же следует понимать сегодня под фармакопрофилактикой ?  Наиболее применимым с точки зрения клинической практики следует признать такое определение данной стратегии: «Фармакопрофилактика – это направленное длительное применение лекарственного средства с целью защиты организма от постоянно действующего патологического фактора (физической, химической, биологической или социальной природы), либо предупреждения или торможения возрастных изменений, способных привести к развитию конкретных заболеваний» [ 4 ]. Именно такое понятие  фармакопрофилактики открывает перспективы максимально широкого применения упомянутой стратегии в практической медицине.

Особенно актуальной данная проблема представляется с точки зрения предупреждения нарушений центральных механизмов адаптации организма к повреждающим факторам различной природы. Психоэмоциональные и цереброваскулярные расстройства возникают в результате действия: а) возрастных изменений структуры и функции мозга; б) хронического стресса; в) собственно патологического фактора. Длительное время эти изменения могут не проявляться в виде конкретной нозологической формы, т.е. организм пребывает в состоянии «предболезни», но вынужден действовать в «аварийном режиме», что в конце концов приводит к «срыву адаптации» и развитию конкретной цереброваскулярной, психосоматической или аффективной патологии.

В настоящее время весьма актуальной является фармакопрофилактика широкого круга заболеваний, вызванных хроническим стрессом  –  различных форм психосоматической патологии и неврозов.

Ведущую роль в развитии и психосоматики, и неврозов играют нарушения центральной регуляции вегетативных функций в сочетании с развитием психоэмоционального дисбаланса. Патогенетическим фундаментом упомянутых нарушений служат нейромедиаторные и  сосудистые нарушения, приводящие к энергодефициту нейронов, нейромедиаторному дисбалансу. На доклинической стадии подобные сдвиги могут проявляться в виде жалоб на эмоциональную нестабильность, неустойчивость настроения, беспокойство, чувство напряжения и страха в сочетании с ухудшением памяти, концентрации, сосредоточенности, ослаблением физической и психической работоспособности, явлениями астении, преходящими головными болями и головокружением, В связи с этим максимально раннее выявление таких пациентов, установление взаимосвязи упомянутых жалоб со стрессорным воздействием и, наконец, назначение своевременного адекватного лечения во многом ложится на плечи врачей общей практики и семейных врачей.

Именно на этапе «предболезни» адекватная фармакологическая коррекция способна предупредить негативную динамику патологических изменений, нормализовать проявления типичного сегодня конфликта между организмом человека и окружающей средой.

Особое место в современной медицине занимает так называемый «синдром менеджера» – симптомокомплекс, включающий стойкое снижение памяти и концентрации внимания, умственной и физической работоспособности, нарушения сна, слабость, хроническую усталость, головную боль, чувство тревоги, страха и/или угнетенное настроение, вегетативные кризы, ослабление сексуальной активности и т.д. Вопреки своему названию указанный симптомокомплекс свойствен отнюдь не только управленцам разного уровня и офисным работникам, а и всем людям, чья профессия связана с длительным, хроническим психоэмоциональным перенапряжением  –  врачам, учителям, юристам, операторам, водителям и т.д., т.е  значительному большинству активного, трудоспособного населения.

Опасность «синдрома менеджера» заключается не только в постепенном профессиональном «выгорании» и, в итоге, невозможности полноценно выполнять свои социальные функции. Данный синдром служит фундаментом, на котором развивается целый «букет» различных патологических форм, нередко опасных для жизни: ишемическая болезнь сердца,  гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, нейроциркуляторная дистония, депрессия, тревожные расстройства и др. [ 5, 8 ]. Нередко на этом фоне развивается пристрастие к алкоголю,  азартным играм и т.д.

В целом, сегодня достаточно обосновано мнение, согласно которому «синдром менеджера»  –  это не конкретное заболевание и даже не синдром в рамках той или иной нозологической формы, а «предболезнь», состояние, вызванное перенапряжением основных систем организма, готовое перерасти в поражение любого locus minoris resistentiae, которое и будет уже формировать ту или иную конкретную клиническую картину заболевания [ 8 ].

К сожалению, в подавляющем   большинстве случаев  устранить причинный фактор хронического стресса не представляется возможным. Поэтому ведущую роль в данной ситуации также приобретает фармакопрофилактика, направленная на торможение перехода организма из состояния «предболезни» в болезнь и сохранение возможностей для полноценной реализации социальных функций. Именно на этапе «предболезни» адекватная фармакологическая коррекция способна обеспечить профилактику последующего развития конкретных форм цереброваскулярной, психосоматической или аффективной патологии  – ишемической болезни сердца,  гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, нейроциркуляторной дистонии, депрессии, тревожных расстройств и др. [ 4, 18 ].

Особенно важно подчеркнуть необходимость при стрессовом воздействии коррекции нарушенного баланса межцентральных взаимоотношений, т.е. то или иное лекарственное средство должно выступать как «стабилизатор» и «гармонизатор» функций ЦНС на различных уровнях   структурно-функциональной организации мозга (системном, клеточном, молекулярном) [ 8 ]. При этом особо необходимо остановиться на роли в стратегии фармакопрофилактики влияния на нарушения циркадных ритмов. Именно нарушения биологических ритмов являются основой важнейшего звена патогенеза стресс-зависимой патологии – десинхроноза физиологических процессов в организме. Поэтому без адекватного фармакологического воздействия на эти процессы невозможна полноценная коррекция нарушений центральной регуляции висцеральных органов и систем и. соответственно, профилактика психосоматических заболеваний.

Как известно, основные структуры регуляции циркадных ритмов локализуются в различных регионах головного мозга. Главным «водителем» упомянутых служит супрахиазматическое ядро гипоталамуса (СХЯ). Основным синхронизатором «биологических часов» организма является свет, достигающий СХЯ от фоторецепторов сетчатки через специализированную систему проводящих путей [ 14 ]. Дальнейшая реализация регуляторных хронобиологических процессов осуществляется через вовлечение в этот процесс другого ядра гипоталамуса  –  паравентрикулярного (ПВЯ), от которого проводящие пути идут к эпифизу, где осуществляется синтез и продукция  «гормона сна»  –  мелатонина  –  главного фактора гуморальной регуляции цикла сон-бодрствование и одного из ключевых факторов, определяющих адаптационные возможности ЦНС и всего организма.

Роль и функции мелатонина в организме поистине уникальны и в самом общем виде включают в себя: а) регуляцию циркадианных (суточных) и сезонных ритмов; б) регуляцию психоэмоциональной и когнитивной сферы; в) антиоксидантное, нейро- и геропротекторное действие; г) иммуномодулирующее действие;  д) вегетостабилизирующее действие; е) онкопротекторное действие; ж) универсальное стресс-протекторное действие [ 2, 3, 6, 16 ].

Свои эффекты мелатонин реализует двумя путями: а) через систему специфических мелатониновых рецепторов (МТ1-,  МТ2- , МТ3), различных по функции (возбуждающие и тормозные) и локализации (мембранные и ядерные) и широко представленных в ЦНС и периферических органах, и б) путем взаимодействия (за счет своего свободного проникновения через все тканевые и гистогематические барьеры) другими ядерными рецепторами и субклеточными структурами [ 3, 17 ].

Особого внимания заслуживают регуляторные и адаптогенные возможности мелатонина. Именно они определяют исключительно своеобразный и перспективный клинический потенциал мелатонина как инструмента фармакопрофилактики.

1) Хронотропное действие

Известно, что эпифизарная секреция мелатонина имеет четкую суточную динамику – повышается в темное время суток и резко снижается днем на свету [ 19 ]. Будучи естественным хронобиотиком, синхронизирующим циркадианные биоритмы, мелатонин обеспечивает нормализацию различных сторон деятельности ЦНС, выведенных из равновесного состояния, т.е. десинхронизированных. В клинической практике это отражается в наличии гипногенного эффекта мелатонина, служащего основой для ведущего клинического показания к его применению – инсомниям различной природы.

Cегодня стратегию фармакотерапии инсомний следует рассматривать не с позиций традиционного симптоматического подхода к назначению снотворных средств – достижению одноразового гипногенного эффекта – а с точки зрения нормализации адаптационно-компенсаторного потенциала ЦНС в целом в условиях воздействия стрессового фактора либо той или иной формы хронической патологии ЦНС, т.е. в условиях десинхроноза. Именно с таких позиций следует оценивать преимущества мелатонина в качестве снотворного средства и, одновременно, адаптогена.

Применение мелатонина в качестве эффективного и безопасного гипнотика при неврозах, цереброваскулярной и психосоматической патологии (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки), а также при стрессогенных реакциях имеет обширную доказательную базу [ 3, 6, 11, 16, 20 ]. Под влиянием мелатонина ускоряется засыпание, уменьшается число ночных пробуждений и увеличивается общая продолжительность сна. Наконец, мелатонин характеризуется высоким уровнем безопасности, полным отсутствием постсомнического синдрома и психомоторных нарушений, а также риска развития привыкания и зависимости.

Таким образом, мелатонин оптимально соответствует целям и задачам лечения инсомний у лиц, находящихся в состоянии хронического стресса, при «синдроме менеджера» и синдроме хронической усталости, эффективно воздействуя на первичные механизмы дизрегуляции процессов сна-бодрствования в ЦНС.

2)Анксиолитическое и антидепрессивное действие

Анксиолитическое действие мелатонина сегодня рассматривается как важная составная часть его комплексного адаптогенного, стресс-протекторного потенциала  [ 2, 3, 13 ]. Важно подчеркнуть, что этот эффект хотя и сочетается со снотворным действием мелатонина, реализуется совершенно самостоятельно, за счет модулирующего влияния на ГАМК-ергические рецепторы, приводящего к повышению сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК [ 10 ]. При этом мелатонин не обладает типичными побочными эффектами бензодиазепинов. В итоге, мелатонин может эффективно применяться не только в режиме монотерапии, но и в комбинации с бензодиазепинами и другими анксиолитиками. Целью подобной комбинированной терапии является как усиление клинического действия препаратов анксиолитиков, так и возможность снижения их дозы и, соответственно, повышения безопасности лечения синдрома тревоги [ 9 ]. Последнее представляется особенно важным в связи с известными побочными эффектами бензодиазепинов, являющихся дозо-зависимыми. Учитывая частоту сочетания нарушений сна и тревожности у пациентов при хроническом стрессе, применение мелатонина также существенно расширяет и возможности фармакопрофилактики.

Взаимосвязь между мелатонином и депрессией представляется более сложной. Нарушения сна при депрессиях  –  один из наиболее типичных диагностических признаков данной патологии, отраженный в DSM-IV и наблюдающийся у 80-90 % депрессивных пациентов, что сочетается со снижением секреции мелатонина [ 15 ].. Хорошо известен и феномен снижения концентрации мелатонина в крови у значительного числа пациентов с депрессией [ 1, 7, 19 ]. Хотя попытки использования мелатонина в качестве антидепрессанта оказались достаточно противоречивыми [ 7, 12 ], его эффективность  в данной ситуации была выше у лиц с изначально ослабленной его эпифизарной секрецией  [ 12 ], что позволяет предположить возможность клинически выраженного антидепрессивного действия мелатонина у пациентов с наличием «конфликта адаптации» и десинхронозом, т.е. при депрессивных расстройствах психогенной природы на почве стресса, при неврозах, психосоматике и т.д.

В итоге, мелатонин среди всех имеющихся сегодня лекарственных препаратов-адаптогенов обладает уникальными возможностями одновременного влияния на циркадные ритмы, сон и аффективные расстройства. Это, в сочетании с высоким уровнем безопасности и практически полным отсутствием побочных эффектов при приеме в терапевтических дозах позволяет говорить о нем как о препарате выбора в реализации стратегии фармакопрофилактики в условиях хронического стресса.

Среди препаратов мелатонина, представленных в Украине, особого внимания заслуживает отечественный препарат Вита-Мелатонин в форме таблеток, содержащих 3 мг мелатонина. Данный препарат полностью соответствует всем современным международным стандартам качества и максимально доступен в экономическом плане.

В целях фармакопрофилактики  Вита-Мелатонин применяют по 1-2 таблетки в день за 0,5 -1 час до сна после еды. Оптимальный курс лечения  – 2 месяца с недельным перерывом через 1 месяц приема.

В заключение, следует отметить, что сегодня стратегия фармакопрофилактики представляется одним из наиболее перспективных направлений в медицине. И применение с этой целью мелатонина (Вита-Мелатонина) позволяет сделать важный шаг в реализации программы борьбы с негативными последствиями хронического стресса и развитием стресс-зависимой патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Амон М., Буле П.-А., Моке Е. Перспективы в изучении патогенеза и терапии аффективных расстройств: роль мелатонина и серотонина // Журн. Неврол. Психиат. – 2007. – т.107. № 11. – С. 77-83.
2. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. –      С-Пб. : Наука, 2003. – 467 с.
3. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В.  Гормон мозговой железы эпифиза мелатонин – универсальный естественный адаптоген // Успехи Физиол. Наук. – 2012. – т.43. № 2. – С. 82-100.
4. Бурчинський С.Г. Сучасні проблеми фармакопрофілактики. 1. Ноотропні засоби // Вісник Фармакол. Фарм. – 2003. – № 5. – С. 18-21.
5. Вознесенская Т.Г. Эмоциональный стресс и профилактика его последствий // Здоров’я України. – 2006. – № 23/1.-  С. 50-51.
6. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Писарук А.В. та ін. Біоритми, мелатонін та старіння // Журн. Практ. Лікаря. – 2004. – № 1. – С. 38-43.
7. Кочетков Я.А. Мелатонин и депрессия // Журн. Неврол. Психиат. – 2007. – т.107, № 6. – С. 79-83.
8. Маркова М.В. Синдром менеджера: реальная угроза «цвету нации» ? // Therapia. – 2006. – № 1. – С. 42-44.
9. Acil M., Basgul E., Celiker V. et al. Perioperative effects of melatonin and midazolam premedication on sedation, orientation, anxiety scores and psychomotor performance // Eur. J. Anaesthesiol. – 2004. – v.21. – P. 553-557.
10. Becker-Andre M., Wiesenberg J., Schaeren-Wilmers N. et al. Pineal hormone melatonin binds and activates an orphan pf the nuclear receptor superfamily //            J. Biol. Chem. – 1994. – v.269. – P. 28531-28534.
11. Cardinali D.P., Srinivasan V., Brzecinsky A. et al. Melatonin and its analogs in insomnia and depression // J. Pineal Res. – 2012. – v.52. – P. 365-375.
12. Dolberg O.T., Hirshmann S., Grunhaus L. Melatonin for the treatment of sleep disturbances in major depressive disorder // Amer. J. Psychiat. – 1998. – v.155. – P. 1119-1121.
13. Karakas A., Coskun H., Kaya A. et al. The effect of intraamygdalar melatonin injections on the anxiety like behaviour and the spatial memory performance in male Wistar rats // Behav. Brain Res. – 2011. – v.222. – P. 141-150.
14. Klein D.C., Moore R.Y., Reppert S.M. Suprachiasmatic Nucleus: The Minds Clock. – N.Y. : N.Y. Univ. Press, 1991. – 225 p.
15. Lam R.W. Sleep disturbances and depression: a challenge for antidepressants // Int. Clin. Psychopharmacol. 2006. – v. 21, suppl. 1. – P. S25-S29.
16. Pandi-Perumal S.R., Zisapel N., Srinivasan V. et al. Melatonin and slee[ in aging population // Exp. Gerontol. – 2005. – v.40. – P. 911-925.
17. Pevet P. Melatonin and biological rhythms // Therapie. – 1998. – v.53. –                    P. 411-420.
18. Snyder S.H. Drugs and the Brain. – N.Y. : Sci. Amer. Libr., 1996. –  349 p.
19. Srinivasan V., Smits M., Spence M. et al. Melatonin in mood disorders // World J. Biol. Psychiat. – 2006. – v.7. – P. 138-152.
20. Wyatt J.K., Dijk D.J., Ritz-de Cecco A. et al. Sleep-facilitating effect of exogenous melatonin in healthy young men and women is circadian-phase dependent // Sleep. – 2006. – v.29. – P. 609-618.

Стаття надана мовою оригіналу