Цилостазол – антиагрегант с большими перспективами

Резюме

В настоящее время в лечении сердечно-сосудистых заболеваний широкое применение получили антиагрегантные препараты. В статье на основании данных многочисленных клинических исследований показана эффективность применения ингибитора агрегации тромбоцитов цилостазола, который по ряду свойств превосходит эффективность ацетилсалициловой кислоты.

Уникальность цилостазола заключается в том, что это единственный препарат с доказанной эффективностью при лечении атеросклероза периферических артерий, перемежающейся хромоты. На основании результатов ряда рандомизированных исследований и данных мета-анализов приведены убедительные данные относительно его эффективности при вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения – инсульта и транзиторных ишемических атак, проведении эндоваскулярных вмешательств, в том числе стентировании периферических, брахиоцефальных, коронарных артерий. Безопасность применения цилостазола доказана результатами целого ряда клинических исследований.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, антиагрегантные препараты, вторичная профилактика, цилостазол

Учитывая значительную распространенность сердечно-сосудистых заболеваний ССЗ, их влияние на прогноз пациентов, частоту развития осложнений, приводящих к инвалидизации и преждевременной смерти важность использования в лечении препаратов, улучшающих не только качество жизни, но и прогноз не вызывает сомнения. В настоящее время в лечении ССЗ широкое применение получили антиагреганты (антитромбоцитарные препараты), эффективность применения которых у пациентов с ССЗ убедительно доказана большим количеством клинических исследований, в т.ч. многоцентровых.

По механизму действия антиагреганты подразделяют на несколько групп.

1) Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты – неселективные ингибиторы циклооксигеназы. Наиболее широко в лечении ССЗ используется препарат именно этой группы – ацетилсалициловая кислота (АСК), антитромбоцитарный эффект которой обусловлен неселективной инактивацией циклооксигеназы-1, приводящей к нарушению синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах. Кроме этого АСК снижает синтез простагландинов в артериях, повышает фибринолитическую активность и снижает концентрацию в крови факторов свертывания, зависимых от витамина К.

2) Блокаторы аденозиндифосфат (АДФ)-рецепторов (точнее – рецептора АДФ Р2Y12-тромбоцитов) на мембранах тромбоцитов – тиенипиридины (тиклопидин, клопидогрел). Тиенопиридины необратимо блокируют связывание АДФ с Р2Y12-рецепторами тромбоцитов, подавляют адгезию кровяных пластинок, уменьшают связывание фибриногена с IIb/IIIа рецепторами тромбоцитов на заключительном этапе агрегации, увеличивают образование оксида азота клетками эндотелия, снижают вязкость крови. Доказана эффективность относительно снижения сердечно-сосудистого риска применения двойной антитромбоцитарной терапии, включающей АСК и клопидогрель (при неперносимости клопидогреля – тиклопидин), у пациентов после коронарного стентирования, острого коронарного синдрома без элевации и с элевацией сегмента ST, ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки.

3) Антагонисты гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa (сегодня используются только формы для внутривенного введения) – абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, монафрам.

4) Стимуляторы аденилатциклазы (илопрост). Илопрост является аналогом простоциклина.

5) Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) цАМФ тромбоцитов, увеличивающие содержание в тромбоцитах циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

В организме человека обнаружено 11 типов фосфодиэстеразы, различающихся своими свойствами. Ингибиторы ФДЭ, влияющие на разные ее типы, оказывают различные эффекты: бронхолитический (теофиллин), спазмолитический (папаверин, дротаверин), положительный инотропный (милринон, эноксимон), противовоспалительный (рофлумиласт, относящийся к нестероидным противовоспалительным препаратам), антиагрегантный (дипиридамол, пентоксифиллин, трифлюзал), последние также ингибируют ЦОГ-1. К ингибиторам фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) относится препарат, используемый при эректильной дисфункции и легочной гипертензии (силденафил). Фосфодиэстеразы разных типов, различающиеся своими регуляторными свойствами, могут локализоваться в одной ткани [1]. Среди препаратов, ингибирующих ФДЭ, определенный интерес представляет сравнительно новый препарат этой группы – цилостазол, селективно ингибирующий фосфодиэстеразу 3-го типа в тромбоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках [25].

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов под влиянием препарата обусловлено избирательным ингибированием ФДЭ-3 и повышением в тромбоцитах внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата – цАМФ. В печени цилостазол метаболизируется под влиянием изоферментов цитохрома Р450 – СYР3А4 и в меньшей степени – СYР 2С19 и СYР 1А2. Цилостазол на 95-98% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. 74% препарата выводится почками преимущественно в виде метаболитов. Период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Препарат обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, в частности тромбином, АДФ, коллагеном, арахидоновой кислотой, адреналином и напряжением сдвига. По мнению IkedaY. с соавт. [20] в ингибировании агрегации тромбоцитов ех vivo цилостазол превосходит аспирин и тиклопидин. Препарат имеет ряд важных плейотропных эффектов, отличных от эффектов других антиагрегантов. Так, по данным разных исследований, цилостазол обладает антиатерогенными свойствами, положительно влияет на обмен липидов – снижает содержание в крови триглицеридов и повышает – холестерина липопротеинов высокой плотности, уменьшает содержание в крови интерлейкина-6, путем ингибирования липополисахарид-индуцированного апоптоза и активизации выработки оксида азота способствует улучшению функции эндотелия, оказывает сосудорасширяющий эффект, уменьшает риск развития тромбозов, угнетая синтез ДНК тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток, способствует ангиогенезу, оказывает противовоспалительное действие [2, 6, 13, 15, 16, 17, 24, 25, 27, 31, 41]. Антиатерогенные свойства цилостазола (в комбинации с аспирином) подтверждены результатами мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором проведено сравнительное изучение влияния двойной терапии аспирин+цилостазол и аспирин+плацебо на прогрессирование интракраниального атеросклероза у пациентов с его симптомным течением: прогрессирование интракраниального атеросклероза встречалось достоверно (Р=0,008) реже в группе аспирин+цилостазол (6,7% против 28,8%) несмотря на отсутствие достоверных различий между группами по частоте развития нарушений мозгового кровообращения [26]. Похожие данные были получены в исследовании TOSS-II при сравнении влияния комбинаций аспирин+цилостазол и аспирин+клопидогрель на прогрессирование интракраниальных стенозов у пациентов с их симптомными проявлениями. Состояние интракраниальных артерий оценивали методом магнито-резонансной томографии. В группе цилостазола регрессирование стенозов оказалось более выраженным, чем в группе клопидогреля, составив соответственно 30,2 и 23,7%.

Цилостазол также обладает свойствами антиоксиданта. На фоне лечения циластазолом пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и сопутствующим сахарным диабетом (СД) наблюдали уменьшение признаков воспаления и оксидативного стресса – достоверное (Р<0,001) уменьшение содержания в С-реактивного белка и малонового диальдегида (соответственно на 24 и 18%) [2].

Имеются экспериментальные данные, полученные на мышах, свидетельствующие о способности цилостазола инициировать неоваскуляризацию ишемизированной конечности: через 14 дней после хирургической ишемизации задней конечности в группе мышей, принимавших цилостазол, по сравнению с контрольной группой было обнаружено достоверное увеличение плотности капилляров (Р<0,01) [15]. В эксперименте обнаружено угнетение процессов гиперплазии неоинтимы в месте имплантации венозной вставки в артерию при местном использовании геля, содержащего цилостазол [23].

Цилостазол способствует улучшению функции эндотелия и кровоснабжения ишемизированных тканей. Вазодилатация, вызываемая цилостазолом, является следствием улучшения функции клеток эндотелия сосудов с увеличением продукции оксида азота, улучшением барьерной функции, снижением экспрессии молекул адгезии и предотвращения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [13, 21, 43]. Кроме этого, цилостазол ингибирует экспрессию матриксной металлопротеиназы-9, являющейся одной из протеаз, связанных с ломкостью мелких сосудов [22], и тормозит дегенерацию мелких проникающих артерий мозга у гипертензивных крыс [9]. Ретроспективный анализ, проведенный Resnik K.A. и Gordon I.L. обнаружил улучшение (на 20%) заживления ишемических некрозов при длительном приеме цилостазола [34]. При использовании цилостазола совместно с аторвастатином у экспериментальных животных с моделированным атеросклерозом и инфарктом миокарда, по сравнению с монотерапией аторвастатином, в группе двойной терапии наблюдали увеличение продукции оксида азота и уменьшение зоны ишемии [29]. Отсутствие таких эффектов в группе монотерапии аторвастатином позволяет расценивать их как эффект цилостазола.

В течение многих лет цилостазол с успехом применяется у пациентов с атеросклеротическим поражением периферических артерий, перемежающейся хромотой (ПХ). Официально цилостазол был разрешен FDA (США) для лечения пациентов с ПХ в1999 году. В сентябре 2004 г. VII Конференция по антитромботической терапии Американской коллегии врачей-специалистов по заболеваниям грудной клетки признала цилостазол средством первого выбора для пациентов с ПХ, не реагирующих на консервативное лечение и не являющихся кандидатами для оперативного лечения заболевания (Clagett G.P. et al.). Согласно рекомендациям второго (2007 г.) Трансатлантического консенсуса (TASC II), базирующегося на результатах метаанализов рандомизированных исследований, и экспертов Европейского Общества Кардиолов (ESC) эффективность медикаментозной терапии у пациентов с перемежающейся хромотой является доказанной для нафтидрофурила и цилостазола [30, 42]. Сравнительное исследование влияния цилостазола с нафтидрофурилом и пентоксифилином на переносимость ходьбы пациентами с ПХ, проведенное в Испании, выявило существенное превалирование эффективности цилостазола над препаратами сравнения: в группе цилостазола дистанция ходьбы увеличилась на 72% по сравнению с группой пентоксифилина и на 34% по сравнению с группой нафтидрофурила [5]. Полученные данные свидетельствовали о превосходстве цилостазола над нафтидрофурилом в лечении пациентов с ПХ. Рекомендации относительно использования цилостазола в лечении пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей подтверждены и в руководстве Американской Ассоциации Сердца и Американской Коллегии Кардиологов 2016 года [10]. Приведенные рекомендации основаны на способности цилостазола не только существенно уменьшать субъективную симптоматику заболевания, но и значимо улучшать переносимость нагрузок, увеличивая как дистанцию безболезненной ходьбы, так и максимально пройденное пациентами расстояние (класс рекомендаций АI). На основании анализа результатов 11 рандомизированных контролируемых исследований с применением цилостазола в сравнении с плацебо у лиц с перемежающейся хромотой, проведенного экспертной группой Национального института охраны здоровья и повышения качества медицинской помощи (Англия), установлено достоверное увеличение максимально пройденного расстояния в группах цилостазола – в одном из исследований в среднем на 161,7%; в большинстве других исследований – максимальное расстояние в группах цилостазола превышало такое в группах плацебо более чем в три раза. Метаанализ шести рандомизированных контролируемых исследований, основанных на оценке влияния 12-24 месячного лечения цилостазолом по сравнению с плацебо на переносимость физических нагрузок пациентами с ПХ по данным тредмил-теста показал увеличение максимально пройденной дистанции на 76% и пороговой мощности нагрузки (по данным ступенчатого тредмил-теста) на 40% под влиянием препарата (на 20% в группе плацебо в обоих случаях) [33].

Имеются данные о дозозависимом влиянии цилостазола на переносимость ходьбы пациентами с ПХ. В плацебо контролируемом исследовании (663 пациента с ПХ, продолжительность наблюдения 6 месяцев) прием цилостазола в суточной дозе 100 или 200 мг приводил к увеличению максимальной дистанции ходьбы по сравнению с группой плацебо соответственно на 38 и 51%, а безболевой ходьбы – на 48 и 59% (Р<0,001) [4].

Интересными представляются результаты сопоставительного исследования «обычной терапии» (не содержащей цилостазол) и цилостазола в группах пациентов с учетом применения (или не применения) регулярного выполнения физических упражнений. По данным этой экспертной группы изменение максимально пройденного расстояния в группе «обычной терапии» без выполнения физических упражнений составило 1,09, в группе «обычной терапии» с физическими упражнениями – 1,45, в группе цилостазола без физических упражнений – 1,69, а при сочетании приема цилостазола с физическими упражнениями – 2,58. Таким образом, у группах пациентов, не выполняющих регулярно физические упражнения, монотерапия цилостазолом способствовала увеличению максимально пройденного расстояния более чем в полтора раза по сравнению с «обычной терапией». Регулярное выполнение физических упражнений на фоне медикаментозной терапии способствовало дополнительному увеличению максимально пройденного расстояния в обеих группах: в группе «обычной терапии» — на 33%, а в группе цилостазола – на 52,7%. Т.е. на фоне приема цилостазола эффективность регулярного выполнения физических упражнений оказалась выше, чем на фоне «обычной терапии». В итоге прирост максимально пройденного расстояния в группе «цилостазол+физические упражнения» оказался в 1,78 раза больше, чем в группе «обычная терапия+физические упражнения». Полученные данные свидетельствуют о существенном превалировании эффективности цилостазола над «обычной терапией».

Ряд рандомизированных исследований и данных метаанализов показали превосходство цилостазола над другими антитромботическими препаратами относительно вторичной профилактики инсульта и транзиторной ишемической атаки. В исследовании CSPS-2 у пациентов с ранее перенесенным ишемическим инсультом (2757 человек) сравнивали влияние аспирина (81мг/сут.) и цилостазола (200 мг/сут. за два приема) на частоту развития повторного инсульта (ишемического, геморрагического, субарахноидального кровоизлияния) при их приеме в среднем в течение 29 месяцев. В группе цилостазола частота развития инсульта оказалась достоверно меньше, чем в группе аспирина, составив соответственно 2,76% против 3,71% (Р=0,0357). При этом частота серьезных кровотечений, в т.ч. геморрагических инсультов, была значимо (Р=0,0004) больше в группе аспирина. Цилостазол по сравнению с аспирином способствовал уменьшению случаев церебральных геморрагий у пациентов с лакунарным инсультом (относительный риск — ОР 0,35; 95% доверительный интервал — ДИ 0,18-0,70; Р<0,01). Частота желудочно-кишечных кровотечений в группе цилостазола также оказалась значимо меньшей, чем у пациентов, принимавших аспирин [37, 44]. Информация о высоком риске желудочно-кишечных кровотечений на фоне длительного приема даже низких доз ацетилсалициловой кислоты содержится и в мета-анализе S. Derry с соавторами [7]. Это согласуется и с исследованием случай-контроль развития желудочно-кишечных кровотечений при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, проведенным в Японии, в котором отношение шансов для аспирина составило 8,2 [35]. Меньшую частоту развития желудочно-кишечных кровотечений при приеме цилостазола по сравнению с аспирином (ацетилсалициловой кислотой) можно объяснить тем, что цилостазол, в отличие от аспирина, не вызывает повреждения слизистой оболочки желудка [44]. Однако следует отметить, что в группе цилостазола чаще возникали такие побочные эффекты как головная боль, головокружение, диарея, сердцебиение. По данным другого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования прием цилостазола в качестве вторичной профилактики существенно (на 41,7%) уменьшал риск развития повторного ишемического инсульта по сравнению с плацебо без развития каких-либо значимых побочных реакций [11]. Метаанализ 36 контролируемых рандомизированных исследований (общее количество пациентов 82144), проведенный Niu P.P. с соавт. показал большую эффективность цилостазола, чем клопидогреля (ОР 0,77; ДИ 0,60-0,98) и аспирина (75-162 мг/сут.; ОР 0,77; ДИ 0,55-0,86) при вторичной профилактике серьезных сосудистых событий у пациентов с предшествующим некардиоэмболическим ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой. При этом применение цилостазола было связано со значительно меньшим риском развития кровотечений, чем иные схемы лечения, в т.ч. аспирин (75-162 мг/сут.) и аспирин (50 мг/сут.)+дипиридамол (400 мг/сут.). Количество геморрагий оказалось наибольшим при использовании комбинации аспирина с клопидогрелем по сравнению с другими используемыми в исследованиях схемами лечения. Приведенные данные свидетельствуют не только о высокой эффективности применения цилостазола с целью вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения, превышающей эффективность применения аспирина, но и о его большей безопасности в отношении развития геморрагий.

Еще в 2004 году исследование CREST показало, что цилостазол является практически единственным средством, уменьшающим образование рестенозов после имплантации металлических непокрытых стентов [12]. Сегодня чаще используют стенты со специальным покрытием, в этой связи результаты исследования CREST редко упоминаются. Однако, цилостазол положительно себя зарекомендовал и в последующих исследованиях с применением стентирования сосудов.

Имеются данные о положительном влиянии цилостазола на результаты стентирования артерий нижних конечностей. В исследовании STOP-IС оценивали частоту развития ангиографически подтвержденного рестеноза через 12 месяцев после имплантации стента в бедренно-подколенный сегмент артерии в группах пациентов принимавших ацетилсалициловую кислоту (АСК) и двойную терапию – АСК + цилостазол. Частота рестенозов составила 49% в группе АСК и 20% в группе АСК+цилостазол [19]. Применение цилостазола оказалось эффективнее применения АСК и у пациентов с имплантированными ниже коленного сустава после баллонной ангиопластики стентами с использованием препарата, ингибирующего пролиферацию гладкомышечных клеток. Частота рестенозов, окклюзий и необходимости проведения повторной реваскуляризации в группе цилостазола была существенно меньшей, чем в группе АСК, составив соответственно 56 и 86%, 25,5 и 42,1%, 27,5 и 49,1% [38].

Эффективность цилостазола доказана не только при стентировании периферических артерий, но и при вмешательствах на коронарных и сонных артериях. Анализ 12 плацебо-контролируемых рандомизированных исследований с участием пациентов, которым было проведено стентирование коронарных артерий с последующим приемом антитромботической терапии с включением цилостазола или без него, показал, что применение цилостазола в течение года на фоне двойной антитромбоцитарной терапии способствует уменьшению частоты развития рестенозов (ОР 0,57; ДИ 0,39-0,84) и необходимости проведения повторных оперативных вмешательств ( ОР 0,62; ДИ 0,47-0,83) [8].

Изучение результатов использования цилостазола после эндоваскулярных вмешательств на сонных артериях также выявило его превосходство над эффектами АСК, клопидогреля, тиклопидина и их комбинаций. Анализ частоты развития рестенозов через год после эндоваскулярного вмешательства на сонных артериях на фоне приема цилостазола или других препаратов (АСК, клопидогреля, тиклопидина и их комбинаций) не выявил рестенозов в пациентов, получавших цилостазол, но обнаружил их у 11% больных, получавших иные вышеуказанные препараты [40]. Существенное уменьшение частоты развития рестенозов после эндоваскуляных вмешательств на фоне приема цилостазола авторы связывают с угнетением под влиянием препарата выделения веществ, стимулирующих гиперплазию неоинтимы.

Одним из показателей поражения сонных артерий является утолщение их комплекса интима-медиа (КИМ). По толщине КИМ судят и о наличии атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Цилостазол положительно влияет и на этот процесс. Длительный (в течение 5 лет) прием цилостазола способствует значимому уменьшению толщины КИМ сонных артерий, в то время как другие дезагреганты такого эффекта не оказывают [39]. Длительное лечение цилостазолом, по данным метаанализа пяти контролируемых рандомизированных исследований, сопровождается замедлением утолщения КИМ сонных артерий и развития/прогроссирования атеросклеротического поражения их стенки; причем эффективность цилостазола превышает эффект АСК, двойной антитромбоцитарной терапии и, конечно, плацебо [6].

Имеются единичные сообщения об эффективности цилостазола в лечении вазоспастической стенокардии. Так, по данным Shin E.S. с соавторами, добавление к лечению амлодипином (5 мг/сут.) цилостазола (200 мг/сут.) пациентам с вазоспастической стенокардией в течение 4-х недель приводило к достоверному (Р=0,009) уменьшению частоты возникновения болей в грудной клетке, уменьшению тяжести болевого синдрома (Р=0,003) и увеличению количества пациентов без болевого синдрома (Р=0,003) по сравнению с добавлением плацебо [36].

Имеется сообщение о положительном эффекте цилостазола у пациентов с возвратной желудочковой тахикардией на фоне синдрома ускоренной реполяризации [18]. Не смотря на результаты данного исследования следует помнить, что при желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков, мультилокулярной желудочковой эктопии, удлинении интервала Q-T ЭКГ применение цилостазола противопоказано.

По данным обзора литературы согласно базам данных PubMed и Embase, посвященных использованию цилостазола у пациентов с сахарным диабетом, цилостазол, благодаря противовоспалительному и спазмолитическому действию, оказывает ренопротекторный эффект – замедляет повреждение гломерулярного аппарата почек, уменьшает альбуминурию; препарат также уменьшает проявления диабетической ретинопатии, гипоксии сетчатки [3]. Однако, как указывается в данном обзоре, цилостазол не оказывает существенного влияния на симптомы диабетической нейропатии.

Безопасность цилостазола доказана целым рядом исследований, в т.ч. рандомизированных. Анализ безопасности применения цилостазола относительно развития сердечно-сосудистых событий и смерти по сравнению с плацебо в двух исследованиях выявил меньшую частоту их развития в группах цилостазола – на 7 и 6% соответственно при приеме препарата в суточной дозе 200мг и 100 мг. В других четырех исследованиях существенного различия в частоте развития инфаркта миокарда, инсульта или смерти между группами цилостазола и плацебо выявлено не было [32]. По данным постмаркетингового рандомизированного слепого плацебоконтролируемого исследования, проведенного в нескольких странах (в т.ч. в США, Японии, Великобритании) с участием 1439 пациентов, частота смертных случаев и кардиоваскулярных событий (инфаркт миокарда, инсульт) в группе цилостазола оказалась даже несколько меньше, чем в группе плацебо, составив соответственно 49 против 52 случаев и 135 против 153 случаев. В связи с этим исследование через 3 года было прекращено [14]. Также не было обнаружено связи между приемом цилостазола и развитием больших сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда или инсульт) при сравнении двух групп пациентов с ПХ – которые принимали цилостазол и которых лечили без использования этого препарата (наблюдение длилось в течение 4,2 года) [28].

Прием цилостазола может вызывать развитие побочных эффектов. Однако, как свидетельствуют многочисленные исследования, риск развития кровотечений на фоне цилостазола существенно меньше, чем на фоне приема аспирина и других препаратов этой группы. Следует учитывать взаимодействие цилостазола с препаратами, в метаболизме которых принимают участие изоферменты цитохрома Р450. К таким препаратам относятся ингибиторы протонного насоса, некоторые макролиды (эритромицин), азоловые противогрибковые препараты, статины, кетоконазол, дилтиазем и другие. Их взаимодействие может изменять / повышать фармакологическую активность цилостазола, увеличивать вероятность развития побочных эффектов, усиливать их.

Таким образом, цилостазол является высокоэффективным антиагрегантом, не только не уступающим по эффективности ацетилсалициловой кислоте, но даже превосходящим ее по ряду свойств. Уникальность этого препарата заключается в том, что это — единственный  препарат с доказанной эффективностью  при лечении атеросклероза периферических артерий, перемежающейся хромоты. Сегодня имеются убедительные данные относительно его эффективности при вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, проведении эндоваскулярных вмешательств, в т.ч. стентировании периферических, брахиоцефальных, коронарных артерий.

Одним из производителей цилостазола является Киевский витаминный завод, выпускающий препарат под торговым названием – ПЛЕСТАЗОЛ. По своим фармакодинамическим и фармакокинетическим характеристикам Плестазол соответствует бренду, что позволяет при его использовании ориентироваться на результаты многочисленных исследований, проведенных ранее и частично приведенных в этой статье. Плестазол (цилостазол) выпускается предприятием в двух дозировках – по 50 и 100 мг.

Список использованной литературы

1. Архипов В.В. Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы // Практическая пульмонология. – 2014. — №3. – С.35-41
2. Agrawal N.K., Maiti R., Dash D., Pandey B.L. Cilostazol reduced in flam matory burden and oxidative stress in hypertensive type 2 diabetes mellitus patients // Pharmacol. Res. – 2007. – Vol.56 (2). – P.118-123
3. Asal N.J., Wojciak R.A. Effect of cilostazol in treating diabetes-associated microvascular complications // Endocrine. – 2017. – Vol.56 (2). – P.240-244
4. Beebe H.G., Dawson D.L., Cutler B.S. A new pharmacological treatment for intermittent claudication: result of a randomized multicenter trial // Frch. Intern. Med. – 1999. – Vol.159 (17). – P.2041-2050
5. Brossa M., Garcia-Cases C., Clerch L. et al. Cost-effectiveness analysis of cilostazol vs naftidrofuryl and pentoxifilline for the treatment of intermittent claudication in Spain // Angiologia. – 2011. – Vol.63 (3). – P.103-107
6. Deng-feng Geng, Jing Deng, Jing-feng Wanga et al. Effect of cilostazol on the progression of carotid intima-media thickness: A meta-analysis of randomized controlled trials // Atherosclerosis. – 2012. – Vol.220, N1. – P.177-183
7. Derry S., Loke Y.K. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ. – 2000. – Vol.321. – P.1183-1187
8. Friedland S.N., Eisenberg M.J., Shimony A. Meta-analysis of randomized contolled trrails on effect of cilostazol on restenosis rates and outcomes after percutaneous coronary intervention // Am. J. Cardiol. – 2012. – Vol.109 (10). – P.1397-1404
9. Fujita Y., Lin J.X., Takahashi R., Tomimoto H. Cilostazol alleviates cerebral small-vessel pathology and white-matter lesions in stroke prone spontaneously hypertensive rats // Brain Res. – 2008. – V.1203. – P.170-176
10. Gerhard-Herman M.D., Gornik Y.L., Barrett C. et al. AHA/ACC Guadeline on the Management of Patients with Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines // J. Amer. Cardiol. – 2017. – Mar/21 – Vol.69 (11). – P.1465-1508
11. Gotoh F., Tohgi H., Hirai S. et al. Cilostazol stroke prevention study: A placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction // Stroke Cerebrovasc. Dis. – 2000. – Vol.9 (4)/ — P.147-157
12. Gruberg L. CREST: Cilostazol for Restenosis Trial. www.Theheart.org.
13. Hashimoto A., Miyakoda G., Hirose Y., Mori T. Activation of endothelial nitric oxide synthase by cilostazol via a cAMP/protein kinase A and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent mechanism // Atherosclerosis. – 2006. – Vol.189 (2). – P.350-357
14. Hiatt W.R. The US experience with cilostazol in treating intermittent claudication // Atheroscler Suppl. – 2006. – Vol.6. – P.21-31
15. Horia A., Shibatab R., Morisakia K. et al. Cilostazol Stimulates Revascularisation in Response to Ischaemia via an tNOS-Dependent Mechanism // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. – 2012. – Vol.43, N1. – P.62-65
16. Hyung Jun Kima, Jae Hoon Moonb, Hyun Min Kima et al. The hypolipidemic effect of cilostazol can be mediated by regulation of hepatic low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) expression. Metabolism // Available online. – 2013. – 17 October
17. Igawa T., Tani T., Chijiwa T. et al. Potentiation of anti-platelet aggregating activity of cilostazol with vascular endothelial cells // Thromb. Res. – 1990. – Vol.57. – P.617-623
18. Iguchi K., Noda T., Kamakura S., Shimizu W. Beneficial effects of cilostazol in a patient with recurrent ventricular fibrillation associated with early repolarization syndrome // Heart Rhythm. – 2013. – Vol.10,N4. – P.604-606
19. Iida O., Yokoi H., Soga Y. et all. Cilostazol reduces angiographic restenosis after endovascular therapy for femoropopliteallesions in the Sufficient Treatment of Periferal Intervention by Cilostazol study // Circulation. – 2013. – Vol/127, N23. – P.2307-2315
20. Ikeda Y., Kikuchi M., Murakami H. et al. Comparison of the inhibitory effects of cilostazol, acetylsalicylic acid and ticlopidine on platelet functions ex vivo. Randomized, double-blind cross-over study // Arzneimittelforschung. – 1987. – Vol.37 (5). – P.563-566
21. Ikeda Y., Sudo T., Kimura Y. Cilostazol: in Michelson AD (ed): Platelets, ed 2. Amsterdam, Elsevier, 2006. – P.1181-1191
22. Ishiguro M., Mishiro K., Chen H. et al. Phosphodiesterase-III ingibitor prevents hemorrhagic transformation induced by focal cerebral ischemia in mice treated with tPA. PLoS One 2010; 5:e15178
23. Kagatani T., Oda K., Kawatsu S. et al. Suppression of neointimal hyperplasia by external application of cilostazol-eluting film at anastomotic sites in a canine model // Japan J. Surg. – 2010. – Vol.39, N4. – P.162-171
24. Kim K.Y., Shin H.K., Yjng K/W/ Inhibition of lipopolysaccharide-induced apoptosis by cilostazol in human umbilical vein endothelial cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2002. – Vol.300. – P.709-715
25. Kimura H., Tani T., Kanbe T., Watanabe K. Effect of cilostazol on platelet aggregation and experimental thrombosis // Arzneimittelforschung. – 1985. – Vol.35. – P.1144-1149
26. Kwon S.U., Cho Y.J., Koo J.S. et al. Cilostazol prevents the progression of the symptomatic intracranial arterial stenosis: the multicenter double-blind placebo-controlled trial of cilostazol in symptomatic intracranial arterial stenosis // Stroke. – 2005. – Vol.36. – P.782-786
27. Lee T.M., Su S.F., Hwang J.J. et al. Differential lipogenic effects of cilostazol and pentoxifylline in patients with intermittent claudication: potential role for interleukin-6 // Atherosclerosis. – 2001. – Vol.158 (2). – P.471-476
28. Leeper N.J., Bauer-Mehren A., Lyer S.V. et al. Practice-based evidence: profiling the safety of cilostazol by text-mining of clinical notes // PLoS One. – 2013. – Vol.8 (5). – P.e63499
29. Manickavasagam S., Ye Y., Lin Y. et al. The cardioprotective effect of a statin and cilostazol combination: relationship to Akt and endothelial nitric oxide synthase activation // Cardiovascular Drugs Ther. – 2007. – Vol.21. – P.321-330
30. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al. On behalf of the TASC II Working group. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II) // J. Vasc. Surg. – 2007. – Suppl.1/ — P.5-67
31. Oida K., Ebata K., Kanehara H. et al. Effect of cilostazol on impaired vasodilatory response of the brachial artery to ischemia in smokers // J. Atheroscler/ Thromb. – 2003. – V.1. – P.93-98
32. Pratt C.M. Analysis of the cilostazol safety database // Am. J. Cardiol. – 2001. – Vol.87. – P.28D-33D
33. Regensteiner J.G., Ware J.E.Jr., McCarthy W.J. et al. Effect of cilostazin on treadmill walking, community-based walking ability, and health-related quality of life in patients with intermittent claudication due to peripheral arterial disease: meta-analysis of six randomized controlled trials // J. Am. Geriatr. Soc. – 2002. – Vol.50 (12). – P.1939-1946
34. Resnick K.A., Gordon I.L. Effects of cilostazol on arterial wound healing: a retrospective analysis // Ann. Vasc. Surg. – 2014. – Vol.28, N6. – P/1513-1521
35. Sakamoto C., Sugano K., Ota S. et al. Case-control study on the association of upper gastrointestinal bleeding and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Japan // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2006. – Vol.62. – P.765-772
36. Shin E.S., Lee J.H., Yoo S.Y. et al. A randomized, multicentre double-blind, placebo controlled trial to evaluate the efficacy and safety of cilostazol in patients woth vasospastic angina // Heart doi:10,1136/heartjnl-2014-305986
37. Shinohara Y., Katayama Y., Uchiyama S. et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomized non-inferiority trial // The Lancet Neurology. – 2010. – Vol.8,Issue 10, P.959-968
38. Soga Y., Iida O., Kawasaki D. Impact of cilostazol on angiographic restenosis after balloon angioplasty for infrapopliteal artery disease in patients with critical limb ischemia // Eur. J. Vasc. Endovasc. Sur. – 2012. – Vol.44, N6. – P.577-581
39. Sung Hyuk Heo, Ji Sung Lee, Beom Joon Kim et al. Effects of cilostazol against the progression of carotid AMT in symptomatic ischemic stroke patients // J. Neurol. – 2013. – Vol.260, N1. – P.122-130
40. Takigawa T., Matsumaru Y., Hayakawa M. Cilostazol reduced restenosis after carotid artery stenting // J. Vasc. Surg. – 2010. – Vol.51, N1. – P.51-56
41. Tanaka T., Ishikawa T. Hagiwara M. et al. Effects of cilostazol, a selective cAMP phosphodiesterase inhibitor on the contraction of vascular smooth muscle // Pharmacology. – 1988. – Vol.36. – P.313-320
42. Tendera M., Abouans V., Bartelink M.L. et al. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery disease: document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. The Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Disease of the European Society of Cardiology (ECS) // Eur. Heart J. – 2011. – Vol.32. – P.2851-2906
43. Torii H., Kubota H., Ishihara H., Suzuki M. Cilostazol inhibits the redistribution of the action cytoskeleton and junction al proteins on the blood-brain under hypoxia/reoxygenation // Pharmacol. Res. – 2007. – Vol.55. – P.104-110
44. Uchiyama S., Shinohara Y., Katahashi Y. et al. Benefit of Cilostazol in Patients with High Risk of Bleeding: Subanalysis of Cilostazol Stroke Prevention Study 2 // Cerebrovasc Dis. – 2014. – Vol.37. – P.296-303