Вплив Ліпофлавону та Артіхолу на вміст циклічних нуклеотидів у крові хворих на неалкогольний стеатогепатит, сполучений з дисбіозом кишечника та холестерозом жовчного міхура

Вступ

Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) характеризує основний тип невірусного ураження печінки в осіб, які не зловживають алкоголем і останнім часом став предметом активного вивчення багатьох дослідників [12,19]. Причиною «жирової хвороби» печінки можуть бути порушеннях ліпідного і вуглеводного обміну в межах метаболічного синдрому, що супроводжується одночасно патологією жовчного міхура (ЖМ) та жовчовивідних шляхів, зокрема холестерозом ЖМ (ХЖМ) [9, 14, 20]. Відомо, що НАСГ та ХЖМ нерідко супроводжується значними розладами з боку кишкової мікрофлори та формуванням дисбіозу кишечника (ДбК) [8, 18]. Між іншим, незважаючи на багаточисленність досліджень, на сьогодні цілий ряд питань, які торкаються патогенезу коморбідної патології гепатобіліарної системи (ГБС) та ДбК залишаються нез’ясованими. Однією з таких невирішених проблем є дослідження стану системи циклічних нуклеотидів (ЦН) у пацієнтів з НАСГ, сполученому з ДбК та ХЖМ, яка є універсальною системою, що контролює метаболічні процеси на клітинному і субклітинному рівні та відіграє важливу роль у імунологічних механізмах розвитку та прогресування різноманітних хронічних запальних процесів [4, 13], в тому числі в печінці [10, 11]. В наших попередніх роботах доведеносуттєву роль порушень в системі ЦН в патогенезі сполученої патології ГБС та ДбК, і показано неефективність традиційних лікувальних заходів в корекції виявлених зрушень [17]. В плані удосконалення терапії НАСГ, сполученого з ДбК та ХЖМ, нашу увагу привернула комбінація ліпосомального препарату ліпофлавону [7], що володіє широким спектром фармакологічної дії, та засобу рослинного походження з артишоку колючого — артіхолу [2]. При цьому нами раніше доведено ефективність цієї комбінації препаратів в корекції метаболічних порушень, зокрема активності ферментів системи антиоксидантноо захисту у даного контингенту хворих [16].

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами: робота виконувалася відповідно з основним планом науково-дослідних робіт (НДР) Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ) та являє собою фрагмент теми НДР «Ефективність імуноактивних препаратів у хворих хронічною патологією гепатобіліарної системи невірусного генезу на тлі дисбіозу кишечника» (№ держреєстрації 0104U006766).

Метою роботи було вивчення рівня ЦН у крові хворих на НАСГ, сполучений з ДбК та ХЖМ, та їх динаміки під впливом лікування з включенням комбінації ліпофлавону та артіхолу.

Матеріали та методи дослідження

Було обстежено дві групи хворих на НАСГ, сполучений із ДбК та ХЖМ, які були рандомізовані за віком, статтю. Вік хворих складав від 35 до 56 років. Основна група включала 42 особи та група зіставлення — 48 осіб. У всіх хворих на НАСГ діагностовано ДбК, переважно ІІ ступеню, у відповідності з існуючими клініко-лабораторними критеріями [1] та ХЖМ за даними ультразвуковогодослідження ЖМ [9]. При цьому до обстеження не включали пацієнтів, які зловживали алкогольними напоями, а також осіб, в яких при проведенні обстеження методом ІФА були виявлені маркери вірусних гепатитів В або С. Комплексне мікробіологічне дослідження фекалій проводилось з наступним визначенням мікробіологічного статусу не тільки вмісту порожнини товстої кишки, але й мікрофлори, яка формує колонізаційну резистентність слизової оболонки товстої кишки. При їх співвідношенні розраховували частоту життєздатних клітин в одному грамі вмісту товстої кишки, загальне число анаеробних бактерій (біфідобактерій, лактобактерій, бактероїдів, клостридій, еубактерій (пептококів, пептострептококів) і анаеробних мікроорганізмів (кишкових паличок, в тому числі і інших ентеробактерій; а також гриби роду Candidaта інші мікроорганізми.

Хворі обох груп отримували лікування НАСГ та ХЖМ загальноприйнятими методами. Для корекції дисбіозу кишечника використовували переважно біфіформ по 2–3 капсули протягом 20–30 діб поспіль [15]. Крім того, хворі основної групи отримували додаткове лікування за допомогою введення комбінації ліпофлавону та артіхолу. Лікування ліпосомальним засобом ліпофлавоном проводили внутрішньовенно струйно повільно, по 1 флакону (550 мг лецитину-стандарту, 15 мг кверцетину) на добу 7–10 днів поспіль та фітозасобом артіхолом, який призначали усередину по 2 таблетки (0,4 г) три рази на добу після вживання їжі протягом 20–30 діб поспіль.

Ліпофлавон — це ліпосомальна композиція природного фосфатіділхолину (лецитину) и біофлавоноїду кверцетину [7]. На сучасному етапі ліпосоми визнаються в світі як перспективні носії лікарських речовин, оскільки вони володіють унікальною особливістю щодо можливості направленого транспорту ліків в середину клітини шляхом злиття або ендоцитозу, до того ж лікарські засоби, що вводяться у складі ліпосом, більш ефективні, менш токсичні [3]. Лікувальні дії ліпофлавону обумовлені основним різноманіттям ефектів кверцетину, біодоступність якого обмежена в інших лікарських формах. Цей біофлавоноїд володіє потужною антиоксидантною, антигіпоксантною та мембранстабілізуючою активністю, протизапальною дією через гальмування синтезу прозапальних лейкотриєнів, знижує підвишену судинно-тканеву проникливість та сприяє нормалізації тканевої трофіки [21]. До того ж кверцетин має імуномодулюючий (через антиоксидантні механізми) та дезинтоксикуючий ефекти, виводячи з організму токсини, важкі метали, радіонуклеїди [7]. Під впливом кверцетинових засобів підсилюється розвиток корисної мікрофлори кишківника, послаблюються процеси гниття та бродіння [21]. Ліпофлавон затверджений Наказом МОЗ України №469 від 14.09.05 р. в якості лікарського препарату, зареєстрований в Україні та дозволений до клінічного застосування (реєстраційне посвідчення № UA/3581/01/01).

Артіхол є препаратом рослинного походження (артішок польовий — Cynarascolymus), що володіє жовчогінною (холеретичною і холекінетичною), гепатопротекторною, антиоксидантною, мембраностабілізуючою і детоксикуючою активністю [2]. Цей лікарський засіб нормалізує процеси жовчоутворення і жовчовиділення, здійснює гіпохолестеринемічну дію [5]. Артіхол випускається ВАТ «Київський вітамінний завод», затверджений Наказом МОЗ України №758 від 16.11.06 р. в якості лікарського препарату, зареєстрований в Україні та дозволений до клінічного застосування (реєстраційне посвідчення № UA/5383/01/01).

Додатково всім хворим, що знаходилися під наглядом, проводили дослідження концентрацію ціклічних нуклеотидів (цАМФ та цГМФ) в крові хворих вивчали радіоімунним методом — з використанням стандартних наборів виробництва фірми «Amersham» (Великобрітанія). Математичну обробку отриманих даних проводили на персональному комп’ютері IntelCore2 Duo2,66 GHz, MicrosoftWindowsXPprofessionalз використанням пакетів ліцензійних програм Microsoft Office 2003, Microsoft Excel Stadia 6.1/prof та Statistica. При цьому вираховували основні принципи використання статистичних методів в клінічних дослідженнях [6].

Отримані результати та їх обговорення

До початку проведення лікування хворі на НАСГ, поєднаний з ДбК та ХЖМ, скаржилися на загальну слабкість, нездужання, зниження працездатності, поганий апетит, негативний емоційний настрій, підвищену стомлюваність, тяжкість або больові відчуття у правому підребер’ї, нерідко також гіркоту у роті. При об’єктивному обстеженні у більшості обстежених відмічалася наявність субіктеричності склер, нерідко також їхньої блакитності (позитивний симптом Високовича). Печінка в обстежених хворих виступала на 2–4 см з-під реберного краю, була підвищеної щільності, край тупий, чутливий при пальпації. Поряд із цим нерідко відмічалися порушення стільця у вигляді закрепів, які чергувалися з проносами, метеоризм. Була характерна також чутливість або наявність болю при пальпації товстої кишки.

При вивченні рівня ЦН до початку лікування у переважної більшості хворих на НАСГ, поєднаний з ДбК та ХЖМ, відмічені виражені зсуви (табл.1).

Таблиця 1. Показники ЦН у крові хворих на НАСГ, сполучений з ДбК та ХЖМ, до початку лікування (М±m)

Примітка: в табл. 1–2 вірогідність різниці вичислено відносно до показника норми: * — Р<0,05; ** — <0,01; *** — <0,001; Р — вірогідність різниці показників між основною групою та групою зіставлення.

Зазначимо, що більш суттєвих змін зазнала концентрація цАМФ: вона була вище норми в основній групі у середньому в 2,7 рази (при нормі 12,06±0,3 нмоль/л; Р<0,001) і становила 32,3±0,8 нмоль/л та в групі зіставлення — в 2,6 рази (Р<0,001), дорівнюючи 31,4±1,8 нмоль/л. Вміст цГМФ у крові обстежених пацієнтів був вище норми лише в 1,64 рази в основній групі (при нормі 5,3±0,04 нмоль/л; Р<0,01), складаючи 8,7±0,4 нмоль/л та в 1,6 рази в групі зіставлення (Р<0,01) і досягала 8,6±0,35 нмоль/л. Внаслідок дисбалансу ЦН коефіцієнт цАМФ/цГМФ в цей період обстеження також був вище норми в основній групі в 1,63 рази (при нормі 2,27±0,13; Р<0,01) і дорівнював 3,71±0,07 та в групі зіставлення — в 1,6 рази (Р<0,01) і складаючи 3,65±0,06 (рис.1).

Включення ліпофлавону та артіхолу до складу комплексного лікування хворих на НАСГ, сполучений з ДбК та ХЖМ, мало позитивний вплив на динаміку ЦН у крові.

Дійсно, концентрація цАМФ та цГМФ суттєво знизилась відносно початкового рівня та досягла верхньої межі норми для обох показників (Р>0,05), відповідно знизився до верхньої межі норми і коефіцієнт цАМФ/цГМФ (Р>0,05).

Таблиця 2. Показники ЦН у крові хворих на НАСГ, сполучений з ДбК та ХЖМ, після завершення лікування (М±m)

Застосування загальноприйнятого лікування у пацієнтів групи зіставлення також мало певний позитивний вплив на динаміку ЦН у крові, але їх рівень після завершення лікування залишався вірогідно вищим як стосовно норми, так і відносно показників основної групи. Так, вміст цАМФ у крові хворих групи зіставлення знизився у середньому у 1,5 рази відносно вихідного значення до 21,5±1,4, що було все ж таки вищим за норму в 1,8 рази (Р<0,01) та показник основної групи в 1,6 рази (Р<0,05). Рівень цГМФ під впливом стандартного лікування знизився в 1,2 рази стосовно початкового значення, але залишався вище норми в 1,3 рази (Р<0,05) та вмісту в основній групі — в 1,25 рази (Р<0,05). Відповідно до цього, коефіцієнт цАМФ/цГМФ також зменшився відносно вихідного значення в 1,2 рази до 3,02±0,11, але був вірогідно вище, як за норму в 1,33 рази (Р<0,05), так і за відповідний показник основної групи в 1,27 рази (Р<0,05).

Таким чином, отримані дані свідчать про позитивний вплив ліпофлавону та артіхолу на динаміку ЦН у крові хворих на НАСГ, сполучений з ДбК та ХЖМ.

У клінічному плані включення комбінації ліпофлавону та артіхолу в комплекс лікування супроводжувалося поліпшенням самопочуття та загального стану хворих, насамперед усього зменшенням загальної слабкості, нездужання, нормалізацією сну, підвищенням працездатності та апетиту, покращенням настрою. В основній групі після проведеного лікування із застосуванням даних препаратів зникли тяжкість у правому підребер’ї, гіркота у роті та субіктеричність склер, нормалізувався стілець, зменшились явища метеоризму та кишкової диспепсії, зникли або суттєво зменшилися болі по ходу товстої кишки. У групі зіставлення також відмічалася позитивна динаміка клінічних показників, однак вірогідно менше виражена. Тому у частини пацієнтів цієї групи зберігалися скарги на тяжкість у правому підребер’ї, гіркоту у роті, в низці випадків мала місце субіктеричність склер.

Таким чином, отримані дані свідчать, що використання ліпосомального препарату ліпофлавону та гепатопротектору артіхолу при лікуванні хворих на НАСГ, сполучений із ДбК та ХЖМ, патогенетично обґрунтоване та клінічно ефективне, оскільки дана комбінація препаратів сприяє як ліквідації клінічних проявів захворювання, так і нормалізації ЦП крові.

Висновки

1. До початку лікування у хворих на НАСГ, сполучений з ДбК та ХЖМ, мали місце загальна слабкість, нездужання, порушення сну, зниження працездатності та апетиту, поганий настрій, підвищена стомлюваність, тяжкість у правому підребер’ї, нерідко — гіркота у роті. При об’єктивному обстеженні у всіх обстежених відмічалася наявність гепатомегалії (печінка виступала на 3–4 см з-під реберного краю та була підвищеної щільності), субіктеричності склер.
2. При біохімічному дослідженні у пацієнтів з НАСГ, сполученим із ДбК та ХЖМ, встановлено дисбаланс ЦН у крові: рівень цАМФ був вище норми в 2,6–2,7 рази, цГМФ — в 1,6–1,64 рази, коефіцієнт цАМФ/цГМФ — в 1,6–1,63 рази.
3. Застосування в комплексній терапії хворих на НАСГ, сполучений із ДбК та ХЖМ, комбінації ліпосомального препарату ліпофлавону та засобу рослинного походження артіхолу сприяє ліквідації клінічних проявів захворювання, а саме поліпшенню самопочуття та загального стану, зменшенню загальної слабкості, нездужанню, нормалізації сну, підвищенню працездатності та апетиту, покращенню настрою, зникненню тяжкості у правому підребер’ ї, гіркоти у роті та субіктеричності склер.
4. Включення ліпофлавону та артіхолу у комплекс лікування пацієнтів з НАСГ, сполученим із ДбК та ХЖМ, позитивно впливає на показники ЦН, а саме, сприяє суттєвому зниженню рівня цАМФ та цГМФ відносно вихідного рівня та нормалізації коефіцієнта цАМФ/цГМФ.
5. Виходячи з отриманих даних, можна вважати патогенетично обгрунтованим та клінічно перспективним включення комбінації ліпофлавону та артіхолу в комплекс лікування хворих на НАСГ, сполучений із ДбК та ХЖМ.
6. В подальшому вважаємо перспективним вивчити особливості вмісту простагландинів у крові хворих на НАСГ, сполучений з ДбК та ХЖМ, та їх динаміку під впливом даної комбінації препаратів.

Література

1. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения / М.Д. Ардатская, А.В. Дубинин, О.Н. Минушкин // Терапевтический архив. — 2001. — № 2. — С. 67–72.
2. Артіхол: інструкція для медичного застосування препарату / Затверджена 16.11.2006 р. Наказом МОЗ України № 758.
3. Бажутин Н.Б. Перспективы применения липосомальных препаратов в медицинской практике / Н.Б. Бажутин, В.В. Золин, А. А. Колокольцов// Здоров’я України. — 2007. — № 3. — С. 71.
4. Бирюков А.В. Роль системы циклических нуклеотидов в иммунорегуляторных процессах и методические подходы к её изучению при оценке иммунного статуса человека / А.В. Бирюков, М.А. Стенина, А.Ю. Скрыпник, A.Н. Чередеев // Лаборат. дело. — 1985. — № 1. — С. 29–35.
5. Гарник Т.П. Артишок полевой (Суnага scolymusL.) как пищевое и лекарственное растение, перспективное для создания новых гепатозащитных препаратов / Т.П. Гарник, B.М.       Фролов, М.О. Пересадін // Проблеми екологічної та медичної генетики iклінічної імунології: зб. наук. праць. — Київ; Луганськ; Харків, 2006. — Вип. 6 (75). — С. 17–36.
6. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологическихисследованиях с использованием Excel/ С.Н. Лапач, А.В.Чубенко, П.И.Бабич — Киев: Морион, 2000. — 320 с.
7. Ліпофлавон: інструкція для клінічного застосування препарату / Затверджена 14.09.2005 р. Наказом МОЗ України № 469.
8. Никитин И.Г. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков, И.Г. Федоров // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. — № 5. — C.40–44.
9. Савельев В.С., Петухов В.А., Болдин Б.В. Холестероз желчного пузыря / В.С. Савельев, В.А. Петухов, Б.В. Болдин. — М.: Веди, 2002. — 192 с.
10. О.С. Обмін циклічних нуклеотидів і його регуляція при гострому вірусному гепатиті В : автореф. на здобуття наук. ступеня дис… канд. мед. наук: спеціальність 14.01.13 «інфекційні хвороби» / О.С. Совірда Ін-т епідеміології та інфекц. хвороб ім. Л.В. Громашевського. — Київ, 2005. — 19 с.
11. Терьошин В. О. Стан системи простагландинів та циклічних нуклеотидів у хворих на хронічний токсичний гепатит, які мешкають у великому промисловому регіоні / В. О. Терьошин // Проблеми екологічної та медичної генетики iклінічної імунології: 3б. наук. праць. — Київ; Луганськ; Харків, 1999. — Вип. 4 (24). — С. 242–254.
12. Фадеенко Г.Д. «Жировая печень»: этиопатогенез, диагностика,лечение / Г.Д. Фадеенко // Сучасна гастроентерологія. — 2003. — №3 (13). — С. 9–17.
13. Федоров Н.А. Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов / Н.А. Федоров. — М.: Медицина. — 1989. — 184 с.
14.  Філіппов Ю.О. Стеатоз печінки при захворюваннях жовчовивідних шляхів / Ю.О. Філіппов, Л. Я. Мельниченко, С.С. Ягмур // Гастроентерологія. — 2005. — Вип. 36. — С. 312–318.
15. Харченко В.В. Вплив ліволіну та біфіформу на стан системи глутатіону у хворих на хронічний безкам’яний холецистит, поєднаний з дисбіозом кишечника / В. В. Харченко // Український медичний альманах. — 2007. — Том 10, №1. — С. 156 — 158.
16. Харченко В.В. Вплив комбінації ліпофлавону та артіхолу на активність ферментів системи антиоксидантноо захисту у хворих на неалкогольний стеатогепатит, сполучений із дисбіозом кишечника та холестерозом жовчного міхура / В.В. Харченко // Український медичний альманах. — 2008. — Том 11, № 5. — С. 181–184.
17. Харченко В.В. Рівень циклічних нуклеотидів у крові хворих на неалкогольний стеатогепатит сполучений з дизбіозом кишечнику та холестерозом жовчного міхура / В.В. Харченко // Український медичний альманах. — 2009. — Т. 12, № 1. — С. 192–194.
18. Яковенко Э.П. Метаболические заболевания печени как системные проявления дисбиоза кишечника / Э.П. Яковенко // Consilium Medicum. — 2005. — №8. — С. 33–35.
19. Brunt E.M. Pathological features of NASH / Brunt E.M, Tiniakos D.G. // Front Biosci. — 2005. — Vol. 1, № 10. — P. 1475 — 1484.
20. Portincasa P. Cholesterol gallstone diasease / Portincasa P., Moschetta A., Palasciano G. // Lancet. — 2006.— Vol.368. — P. 230–239.
21. RomanjukB.P. Bioflavonoid Quercetinum as one of the most effective preparations/ Romanjuk B.P., Fastova O.N. // Проблеми екологічної та медичної генетики iклінічної імунології: зб. наук. праць. — Київ; Луганськ; Xapків, 2006. — Вип. 6 (75). — С. 67–70.

Стаття надана мовою оригіналу