Возможности дальнейшей оптимизации фармакотерапии и фармакопрофилактики когнитивных расстройств

Среди многочисленных еще нерешенных вопросов современной медицины особое внимание привлекает проблема когнитивных нарушений в связи со своей актуальностью для врачей практически всех специальностей. Развитие когнитивных нарушений часто вызывает значительные сложности в классификации, диагностике и подборе обоснованной фармакотерапии.

У многих пациентов с цереброваскулярной, нейродегенеративной, невротической и психосоматической патологией наблюдаются нарушения памяти, концентрации внимания, ориентирования, способностей к обучению в сочетании с ослаблением умственной работоспособности и психической астенией. Когнитивные нарушения также являются практически облигатным симптомокомплексом при патологических состояниях, индуцированных хроническим стрессом («синдром менеджера» и др.) и у лиц пожилого и старческого возраста [7, 18, 24]. В психиатрии когнитивные расстройства сопровождают эпилепсию, депрессивные состояния, длительную терапию нейролептиками, в гинекологии влияют на течение климактерического синдрома и  различных форм менструальных расстройств.

В неврологии когнитивные нарушения являются хорошо известным синдромом, сопровождающим все формы нарушений мозгового кровообращения, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и т.д.), неврозы и др., На сегодня когнитивные расстройства рассматриваются как одни из важнейших клинико-патогенетических проявлений «болезней цивилизации» включающих в себя психосоматическую патологию, цереброваскулярные заболевания и неврозы [21]. Они характеризуются «размыванием» классической цепочки: конкретная причина – специфический патогенез и клинические проявления – нозологическая форма – соответствующее этиотропное и патогенетическое лечение  [21, 31]. В связи с этим в случаях «болезней цивилизации» стало затруднительно использовать традиционные методы диагностики и терапии, основанные на нозологическом принципе.

Ведущим патогенетическим механизмом развития когнитивных расстройств на системном уровне являются нарушения межцентральной регуляции в ЦНС, т.е. дисбаланс взаимосвязей между высшими регуляторными центрами мозга (кора, лимбическая система, гипоталамус, ретикулярная формация) Поэтому все большее  распространение в последнее время получает взгляд на когнитивную дисфункцию как на дизрегуляционную патологию [13].

У большинства нозологических форм, тесно связанных с когнитивными расстройствами причиной развития является хронический стресс и его патологическое воздействие на ЦНС. Пролонгированные ситуации стойкого нервно-психического перенапряжения запускают «порочный круг» нарушений не только когнитивной и психоэмоциональной сферы, но и нейроэндокринных и висцеральных механизмов, формирующих ту или иную патологию у конкретного больного. Состояние хронического стресса является одним из ведущих механизмов формирования  цереброваскулярной патологии, а психосоматические и цереброваскулярные заболевания тесно связаны с процессом старения мозга и значительно учащаются в пожилом и старческом возрасте [19]. В развитии когнитивных нарушений ведущую роль играют как нейромедиаторный, так и нейрометаболический и сосудистый компоненты, т.к. у пациентов наблюдаются атеросклеротические изменений сосудов головного мозга разной степени выраженности и сдвиги в реологических свойствах крови.

Патогенез когнитивных нарушений сложен, но может быть разделен на три основные составляющие:

1. Нейромедиаторные нарушения. В основе когнитивного дефицита лежит ослабление холинергических процессов как ведущего системного механизма реализации когнитивных функций [30]. Но в последнее время важное значение придается также ослаблению ГАМК- и дофаминергических влияний [26, 30]. В результате нейрональной дегенерации, нейрональной митохондриальной дисфункции и/или структурно-функциональной мембранных изменений происходит нарушение нейротрансмиттерных процессов на всех уровнях синаптической регуляции (биосинтез медиатора, высвобождение, обратный захват, рецепторное связывание) и формируется нейромедиаторный дисбаланс, прежде всего в коре и гиппокампе – ведущих регионах реализации когнитивных функций.
2. Нейрометаболические нарушения. Вследствие различных процессов (стресс, старение, цереброваскулярная недостаточность) ослабляются процессы биосинтеза АТФ, транспорта кислорода, утилизации глюкозы, тканевого дыхания и т.д., что нарушает базовую деятельность нейрона [1, 20]. Особенно чувствительны в этом отношении нейроны коры, гиппокампа, ретикулярной формации, которые ответственны за функционирование когнитивной сферы.
3. Сосудистые нарушения. Атеросклероз мозговых сосудов, спастические реакции в церебральном кровеносном русле, нарушения реологических свойств крови и др. служат механизмом запуска реакций «ишемического каскада» с формированием последующих нейромедиаторных и нейрометаболических нарушений, а далее – развитием процессов апоптоза и гибели клеток [2, 25].

Как же связаны между собой общие вопросы патогенеза «болезней  цивилизации» и когнитивные расстройства  с конкретными рекомендациями по выбору стратегии фармакотерапии когнитивного дефицита?

На сегодня достаточно распространено совершенно неадекватное представление о «вторичности», «фоновости» когнитивных расстройств по отношению к основному заболеванию. В неврологии – это приоритет коррекции очаговой симптоматики, общей и регионарной гемодинамики, в психиатрии – лечение депрессивных проявлений, а в рамках психосоматики – тех или иных соматических симптомов. Не оспаривая значимость воздействия на указанные патологические проявления, все же следует подчеркнуть, что во всех случаях хронической цереброваскулярной патологии, депрессий, эпилепсии, психосоматических заболеваний когнитивные расстройства являются важнейшими факторами десоциализации пациентов и существенного снижения качества жизни, а также фактором ухудшения прогноза основного заболевания. Более того, при отсутствии надлежащего внимания к когнитивным нарушения при своем прогрессировании они могут трансформироваться в синдром умеренных когнитивных расстройств (УКР), а затем и в различные формы деменции при которых эффективная фармакотерапия становится весьма проблематичной.

В итоге, несомненная актуальность лечебного воздействия при всех формах когнитивных расстройств определяет серьезность проблемы выбора адекватного лекарственного средства для его реализации.

Наиболее привлекающей к себе внимание групп нейро- и психофармакологических средств являются ноотропы. Принципиальная особенность действия этих средств – влияние на биохимические процессы, лежащие в основе реализации интеллектуально-мнестических функций, т.е. регуляции познавательных процессов, обучения, памяти. 

Сфера применения ноотропов включает:

1. фармакотерапию  различных форм нервной и психической патологии;
2. фармакопрофилактику 

• нарушений адаптационно-компенсаторных процессов при ситуациях длительного психоэмоционального стресса, являющихся основой формирования клиники невротических расстройств и психосоматических заболеваний, и
• возрастных нарушений метаболизма мозга, что приводит к последующему развитию различных форм возраст-зависимой  неврологической и психической патологии (сенильные деменции, атеросклеротическая энцефалопатия, инсульт и т.д.), т.е. реализация геропротекторных эффектов этих препаратов.

Ноотропы на сегодня являются единственной группой фармакологических средств с направленным  нейрометаболическим действием. В его основе лежат два принципиальных эффекта – влияние на интеллектуально-мнестические функции и нейропротекция за счет реализации многостороннего (мембраностабилизирующего, антиоксидантного, нейропластического, антигипоксического, нейромедиаторного) нейротропного  действия    [1, 5].

Важнейшими механизмами действия ноотропов является их влияние: 

1. на процессы синтеза белковых структур в мозге, т.е. стимуляция образования белков, служащих материальной основой функционирования нейронов и ЦНС в целом;
2. на энергетические процессы в мозге, т.е. улучшение под их влиянием процессов энергообеспечения, тканевого дыхания, накопления макроэргических соединений;
3. на нейромедиаторные процессы в мозге, т.е. нормализация нарушенного при различных негативных воздействиях баланса нейромедиаторов;
4. на кровоснабжение мозга путем реализации защитного воздействия на сосудистую стенку (улучшение метаболизма в клетках эндотелия), торможения реакции тромбообразования, нормализации вязкости крови и т.д [1, 5, 28].

В качестве основных критериев действия «идеального» ноотропа, в основе которого лежат вышеперечисленные эффекты, можно выделить следующие:

1. Улучшение процессов обучения и памяти как в норме, так и при патологических нарушениях (в т.ч. при старении и стрессе).
2. Наличие структурно-функциональной и/или региональной специфичности действия на ЦНС.
3. Облегчение межполушарной транскаллозальной передачи в головном мозге (способствуя как межполушарной, так и внутриполушарной передаче информации).
4. Повышение тонуса коры головного мозга и улучшение кортико-субкортикального контроля.
5. Повышение устойчивости головного мозга к повреждающим факторам и возрастным изменениям.
6. Хорошее проникновение через гемато-энцефалический барьер.
7. Фармакологическая нейтральность.

Ноотропы принципиально отличаются от других нейрофармакологических средств тем, что они направлены не на лечение конкретной формы патологии, а на регуляцию естественных метаболических процессов в центральной нервной системе, их нормализацию в условиях воздействия патогенных факторов, в т.ч. стресса, при старении, сосудистых поражениях, болезни Паркинсона, старческих деменциях, депрессиях и т.д..

Ноотропы являются единственной группой нейротропных средств, с успехом применяющейся с целью как фармакотерапии, так и фармакопрофилактики. Наличие комплексного, многогранного действия, специфичность спектра клинико-фармакологических эффектов, исключительное разнообразие возможностей и перспектив применения ноотропов в различных областях медицины во многом объясняют чрезвычайно высокий интерес  к ним и фармакологов, и клиницистов.

Остановиться на еще одном важнейшем аспекте – на безопасности ноотропных средств.

Когнитивные расстройства возникают при заболеваниях либо патологических состояниях, когда пациент получает 1-2 и более базовых лекарственных средств нейро- и соматотропного типа действия. Фармакотерапия когнитивных расстройств и применение ноотропов осуществляется в условиях наличия сопутствующей патологии и полипрагмазии, что формирует особые требования к безопасности ноотропов.

Ноотропная фармакотерапия максимально безопасна по сравнению с другими нейро- и психотропными средствами. Благоприятные фармакокинетические параметры, минимальная выраженность межлекарственного взаимодействия, ограниченное число побочных эффектов, безрецептурная форма выписки – все это привело к исключительно широкому применению ноотропных средств, но при этом  нередко к бессистемному, необоснованному и неконтролируемому их приему, что чревато серьезными рисками [3, 22].

Выявленные клинически значимые побочные эффекты у пирацетама (возбудимость, агрессивность, аггравация приступов стенокардии, снижение порога судорожной готовности), циннаризина (лекарственный паркинсонизм, депрессия), периферических вазодилататоров с ноотропным действием – винпоцетин, ницерголин, нимодипин (выраженные колебания ЧСС и АД, ортостатическая гипотензия, аритмии) в сочетании с их достаточно выраженным потенциалом межлекарственного взаимодействия во многих случаях не обеспечивают безопасности проводимой фармакотерапии и остро ставят проблему выбора безопасного ноотропного средства. Несмотря на широкий выбор ноотропных средств, на практике отдельные ноотропы эффективны и/или показаны только у отдельных категорий пациентов. Таким образом, обоснованность выбора ноотропного препарата у конкретного больного остается крайне актуальной.

Среди ноотропных средств особое место занимают производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Являясь естественным нейромедиатором, ГАМК служит ключевым звеном в реализации процессов центрального торможения путем взаимодействия со специфическими ГАМК-рецепторами в различных регионах мозга. При этом также достигается благоприятное влияние на энергетику нейрона, нейродинамику, мозговое кровообращение, сочетание успокаивающего и мягкого психостимулирующего действия, что имеет своим результатом положительный эффект в отношении когнитивных и неврологических функций. Поэтому возможность с помощью ГАМК-содержащих препаратов эффективно регулировать центральные нейромедиаторные и нейрометаболические процессы представляет особый интерес.

Экзогенно введенная ГАМК не проникает через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), поэтому с целью фармакотерапии необходимо использование специфических молекул, обладающих свойствами ГАМК и проникающих через ГЭБ. Одним из таких средств, обладающих уникальным механизмом действия, выделяющим его среди других ноотропов, является гопантеновая кислота (кальция гопантенат).

Гопантеновая кислота (ГПК) по своей химической структуре представляет собой   кальциевую соль D(+)-пантоил-гамма-аминомасляной кислоты и является гомологом D(+)-пантотеновой кислоты (витамина В5), в которой бета-аланин замещен на ГАМК.  ГПК является естественным метаболитом ГАМК в нервной ткани, в отличие от других ГАМК-производных ноотропных препаратов, что придает максимальную «физиологичность» действию ГПК на ЦНС по сравнению с химически чужеродными соединениями – ксенобиотиками, каковыми является большинство лекарственных средств и ноотропов, в частности.

ГПК, в отличие от ГАМК, благодаря присутствию в ее молекуле пантоильного радикала, проникает через ГЭБ и оказывает выраженное  воздействие на функциональную активность ЦНС [10]. Характерными особенностями ГПК является специфическое накопление и длительное присутствие в головном мозге (преимущественно в коре, мозжечке, стриатуме) и отсутствие естественных метаболитов.

В основе действия ГПК на  головной мозг  лежат два принципиальных компонента:

1. нейромедиаторное действие;
2. нейрометаболическое действие, а также определяемое их взаимодействием
3. интегральное нейропротекторное действие, что формирует своеобразие фармакологических и клинических характеристик данного препарата.

Влияние ГПК на ГАМК-ергические процессы реализуется преимущественно через специфическое взаимодействие с одним из подтипов ГАМК-рецепторов в мозге  –  ГАМК-Б-рецепторами [4, 8]. ГАМК-Б-рецепторы опосредуют «длительные» ГАМК-зависимые реакции в ЦНС (в отличие от «быстрого» компонента, определяющегося активацией ГАМК-А-рецепторов), запускающие сложные процессы взаимодействия различных нейромедиаторных систем (в частности, ГАМК- и холинергической). Но активация ГАМК-А-рецепторов способствует формированию анксиолитического и снотворного действия, далеко не всегда желательных в рамках ноотропной фармакотерапии. Именно с механизмом действия через ГАМК-Б-рецепторы связан необычайно широкий спектр клинико-фармакологических эффектов ГПК. Активацией ГАМК-рецепторов определяется также наличие у ГПК необычного для ноотропов свойства  –  противосудорожной активности, а также мягкого седативного и анальгетического (через систему взаимосвязи ГАМК и эндогенных опиоидов) эффектов. Также опосредован через ГАМК и еще один важный    компонент действия ГПК  –  активация синтеза ацетилхолина, регулирующийся в том числе через ГАМК-ергические интернейроны [26]. Поскольку общеизвестна роль холинергической системы мозга как ведущего звена реализации когнитивных функций и различных видов памяти, значение упомянутого механизма трудно переоценить.

Кроме того, действие ГПК на нейромедиаторные процессы характеризуется исключительно высокой селективностью. Данное средство не связывается с бензодиазепиновыми, серотониновыми 5-НТ-2-рецепторами, NMDA-рецепторами, Н-холинорецепторами, а также с Д1- и Д3-подтипами дофаминовых рецепторов. Исключение составляют только Д2-дофаминовые рецепторы, к которым ГПК проявляет определенное сродство [4, 8]. Это представляется тем более интересным, что Д2-рецепторы задействованы в регуляции когнитивной сферы, а агонисты Д2-рецепторов рассматриваются как перспективные соединения с ноотропным действием [29].

Таким образом, нейромедиаторные эффекты ГПК принципиально отличаются от неспецифического «общерегулирующего» и «модулирующего» нейротрансмиттерного действия других ноотропных средств (пирацетам, фенотропил, нейропептиды) своей направленностью и «точечностью», что является в целом нехарактерным для ноотропов и весьма перспективным в клиническом плане.

Нейрометаболические эффекты ГПК включают:

1. повышение энергетического потенциала нейронов (накопление макроэргических фосфатов – АТФ и АДФ);
2. улучшение утилизации  глюкозы;
3. стимуляция белоксинтетических процессов в нейронах.

Эти эффекты реализуются за счет ГАМК-ергической активации нейронального метаболизма [4, 6].

Наличие у ГПК отмеченного действия  определяет возможность реализации ее нейропротекторного потенциала:

1. повышение устойчивости нейронов к гипоксии и действию токсических веществ;
2. нормализация обменных процессов в стенке церебральных сосудов (антиспастическое действие);
3. мембраностабилизирующее действие.

Действие ГПК направлено на нормализацию нейромедиаторных и нейрометаболических процессов в мозге, которые в наибольшей степени подвержены возрастным и стресс-индуцированным изменениям. Поэтому ГПК рассматривается не только как ноотроп и нейропротектор, но и как препарат, обладающий геро- и стресспротекторными свойствами.

ГПК широко применяется в педиатрической практике  –  при лечении задержки умственного развития,  олигофрении, гиперкинезов, детского церебрального паралича, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, а также в рамках комплексной терапии при эпилепсии (полиморфных приступах или малых эпилептических припадках).  В неонатологии ГПК успешно применяется при лечении перинатальной энцефалопатии [11, 14, 23].

У взрослых ГПК используется в психиатрии  –  при коррекции экстрапирамидных нарушений, вызванных нейролептиками, при хроническом алкоголизме,  реже – при эпилепсии и шизофрении с явлениями психоорганического синдрома [9, 17]; в неврологии  –  при невралгии тройничного нерва, экстрапирамидных гиперкинезах и некоторых наследственных нейродегенеративных заболеваниях ЦНС [15].

Характерным для ГПК является сбалансированное сочетание седативного (за счет ГАМК-ергического) и мягкого психостимулирующего (за счет холин- и дофаминергического) действия. Такое сочетание не характерно ни для рацетамовых производных (пирацетам, фенотропил), у которых преобладает избыточный активирующий компонент, ни для других ГАМК – ергических ноотропных средств (аминалон, пикамилон), у которых доминируют тормозные эффекты.  

Учитывая тесную зависимость фактора возраста и развития цереброваскулярной патологии, ГПК особенно показана в комплексной терапии в рамках реабилитационного периода инсульта, при дисциркуляторной энцефалопатии, начальных стадиях сосудистой деменции и других формах хронических нарушений мозгового кровообращения (ХНМК) [12, 16, 17]. В  данных ситуациях исключительно важно применение препарата с направленными нейропротекторными свойствами, обладающего комплексным мембраностабилизирующим,   антигипоксическим, нейропластическим действием. Ишемия головного мозга запускает  целый каскад патохимических реакций («ишемический каскад»), приводящих к повреждению и гибели нейронов [2]. При этом применение преимущественно вазотропных средств (что является рутинной практикой для многих практических врачей) не дает должного эффекта, поскольку само по себе устранение ишемии уже не способно предотвратить реализацию упомянутого каскада. Поэтому применение ГПК при различных формах нарушений мозгового кровообращения является целесообразным.

Другим перспективным направлением ГПК следует назвать расширение возможностей коррекции когнитивных нарушений. Когнитивная дисфункция может наблюдаться еще до развития конкретных форм патологии  –  у пожилых людей, у лиц в состоянии хронического стресса, когда востребовано именно фармакопрофилактическое действие, которым обладает ГПК. Когнитивные нарушения также являются практически облигатным компонентом психоорганического синдрома как сосудистой, так и нейродегенеративной природы, последствий черепно-мозговой травмы, нейроинфекций и нейроинтоксикаций. Поэтому свойства ГПК (нейромедиаторное, нейрометаболическое, нейропротекторное) позволяют избежать нежелательной полипрагмазии и существенно удешевить лечение.

Важно подчеркнуть высокий уровень безопасности ГПК. Известно, что другие ГАМК-ергические ноотропные средства обладают определенным риском развития побочных эффектов. Например аминалон в ряде случаев вызывает крайне неприятные субъективные ощущения  –  чувство жара, бессонницу, тошноту, рвоту, повышение температуры тела, что может приводить к отказу от лечения. Особенно в начале приема аминалона, может возникать достаточно выраженная лабильность артериального давления [22, 26]. Этот побочный эффект опасен оценкой его как проявления гипертонической болезни или системной гипотонии (при соответствующем анамнезе) и необоснованным назначением антигипертензивных либо кардиотонических средств. С другой стороны, упомянутое действие аминалона может иногда действительно маскировать реальные скачки артериального давления, требующие соответствующей коррекции.

Кроме того, аминалон обладает определенным потенциалом межлекарственного взаимодействия, усиливая эффекты бензодиазепиновых анксиолитиков, снотворных и противосудорожных средств, что может  в ряде случаев приводить к соответствующим побочным  эффектам, связанным с избыточным угнетением ЦНС.

Особо следует упомянуть возможность развития своеобразных побочных эффектов у никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты (пикамилон). При приеме данного препарата могут наблюдаться парадоксальные для центрального ГАМК-миметика реакции гипервозбуждения, раздражительности, тревоги [22].

У ГПК побочные эффекты, за исключением случаев аллергических реакций вследствие индивидуальной непереносимости, отсутствуют. Также отсутствуют активные метаболиты, препарат обладает минимальным потенциалом межлекарственного взаимодействия и поэтому может безопасно включаться в различные схемы комплексной терапии. Кроме того, отсутствие активных метаболитов всегда способствует более прогнозируемым результатам  фармакотерапии.

Клинические эффекты ГПК начинают проявляться не ранее, чем через 4 недели с начала лечения, поэтому адекватная длительность приема препарата (1-4 месяца) является непременным условием достижения ожидаемого эффекта при назначении ГПК.

Таким образом ГПК характеризуется важнейшим преимуществом, не свойственным очень многим ноотропным средствам – оптимальным сочетанием широты действия, эффективности и безопасности.

В связи с вышеизложенным, особого внимания заслуживает появление на фармацевтическом рынке Украины первого отечественного препарата ГПК – КОГНУМ, производства ПАО “Киевский витаминный завод” в виде таблеток, содержащих 250 мг кальция гопантената и позволяющего максимально расширить опыт применения ГПК в нашей стране и реализовать преимущества данного средства в рамках ноотропной и нейропротекторной фармакотерапии и фармакопрофилактики.

Показания к применению Когнума отличаются максимальной широтой и включают:

– когнитивные  нарушения  при органических   поражениях  головного мозга (включая последствия нейроинфекции и черепно-мозговых травм);

– цереброваскулярная недостаточность, вызванная атеросклеротическими изменениями сосудов головного мозга;

– экстрапирамидные нарушения (миоклонус-эпилепсия, хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Паркинсона);

– эпилепсия с замедлением  психических процессов, в комплексной терапии  с  противосудорожными лекарственными средствами;

– психоэмоциональные перегрузки, снижение умственной и физической работоспособности (для повышения концентрации внимания и запоминания);

– нейрогенные расстройства мочеиспускания: энурез, поллакиурия, императивные позывы, императивное недержание мочи;

– детям с перинатальной энцефалопатией, умственной отсталостью различной степени выраженности, с задержкой развития (психического, речевого, моторного или их сочетания);

– с  различными  формами  детского  церебрального  паралича,  при  гиперкинетических  расстройствах  (синдроме  гиперактивности с дефицитом внимания),  неврозоподобных  состояниях (при заикании, преимущественно клонической форме, тиках).

Разовая доза Когнума для взрослых и детей старше 12 лет обычно составляет 0,25-1г (1-4 таблетки), для детей от 3 до 12 лет  –  0,25-0,5г (1-2 таблетки), суточная доза  –  соответственно 1,5-3г и 0,75-3г, хотя при различных показаниях возможны изменения дозового режима.

В заключение, следует еще раз подчеркнуть, что сегодня ноотропы являются наиболее популярными и востребованными из всех нейрофармакологических средств. Вместе с тем, их потенциал как универсальных «когнитивных активаторов», нейро- стресс- и геропротекторов еще во многом остается нераскрытым. Поэтому клинические успехи в применении каждого нового ноотропного препарата позволяют по-новому оценить возможности данных средств в широкой медицинской практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. – К., 2004. –           21 с.
2. Бурчинский С.Г. Ишемия головного мозга: возможности комплексной фармакологической коррекции // Укр. Вісн. Психоневрол. – 2006. –                  т.14, № 1. – С. 15-18.
3. Бурчинский С.Г. Опасности и риски ноотропной фармакотерапии: миф или реальность ? // Рац. Фармакотер. – 2007. – № 1. – С. 62-66.
4. Воронина Г.А. Пантогам и пантогам актив. Фармакологические эффекты и механизм действия // Пантогам и пантогам актив. Клиническое применение и фундаментальные исследования. – М. : Триада-Фарм, 2009. – С. 11-30.
5. Евтушенко И.С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической  нейрофармакологии // Міжнар. Неврол. Журн. – 2013. – № 3. – С. 20-27.
6. Караев А.Л., Козлова Г.С., Смирнова Т.Н. и др. Изучение антигипоксической и антиамнестической активности кето-пантоиламинобутирата кальция // Эксп. Клин. Фармакол. – 2005. – т.68, № 6. – С.9-11.
7. Карвасарский Б.Д. Неврозы. – М. : Медицина, 1980. – 349 с.
8. Ковалев Г.И., Фирстова Ю.Ю., Абаимов Д.А. и др. Качественные и количественные особенности взаимодействия пантогама и пантогама актив с рецепторами нейромедиаторов in vitro // Журн. Неврол. Психиат. – 2012. – т.112, № 3. – С. 39-43.
9. Концевой В.А., Ротштенй В.Г., Боглан М.Н. и др. Пантогам в повседневной психиатрической практике // Журн. Неврол. Психиат. – 2007. – т.107, № 12. – С. 34-39.
10. Копелевич В.М. Пантогам актив – инновационный препарат на основе рацемата гомопантотеновой кислоты с ноотропным, нейропротекторным и противосудорожным действием // Пантогам и пантогам актив. Клиническое применение и фундаментальные исследования. – М. : Триада-Фарм, 2009. – С. 96-103
11. Королев П.М., Мойсеенок А.Г. Применение препарата пантогам для коррекции когнитивных расстройств у детей // Психиат., Психотер., Клин. Психол. – 2010. – № 2. – С. 66-72.
12. Косарев В.В., Бабанов С.А. Фармакотерапия дисциркуляторной энцефалопатии: в фокусе – ноотропы // Мед. Совет. – 2012. – № 3. –                      С. 54-59..
13. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Дизрегуляционная патология. – М. : Медицина, 2002. – С. 18-78.
14. Кузенкова Л.М., Маслова О.И. Пантогам в лечении неврологических заболеваний у детей // Неврол. Нейрохир. Вост. Европа. – 2011. – № 1.-              С. 53-56.
15. Лихачев С.А., Войтов В.В., Кузовкова Е.А. Применение пантогама при лечении болезней нервной системы // Неврол. Нейрохир. Вост. Европа. – 2012. – № 1.- С. 92-97.
16. Михайлова Н.А., Иващенко Р.А., Мурашина И.В. и др. Результаты применения пантогама у больных с умеренными когнитивными нарушениями сосудистого генеза // Неврол. Нейрохир. Вост. Европа. – 2010. – № 2.- С. 96-102.
17. Рогачева Т.А., Мельникова Т.С., Краснослободцева А.А. и др. Пантогам при лечении больных с органическим поражением головного мозга различного генеза // Журн. Неврол. Психиат. – 2010. – т.110, № 10. – С. 34-39.
18. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства (клиника, терапия, организация медицинской помощи) \\ Психиат. Психофармакотер. – 2000. – т.2, № 2. – С. 35-51.
19. Старение мозга. – Л. : Наука, 1991. – 277 с.
20. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения // Неврол. Журн. – 2007. – № 4. –  С. 24-28.
21. Хитров Н.К., Салтыков А.Б. Болезни цивилизации и нозологический принцип медицины с позиций общей патологии // Клин. Мед. – 2003. – № 1. – С. 5-11.
22. Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь  Д.В. Побочные эффекты ноотропных средств // Провизор. – 2003. – № 11. – http.//www.provisor.com.ua.
23. Яновская Н.В., Евтушенко О.С., Евтушенко С.К. и др. Терапевтическая эффективность кальция гопантената у детей с психоречемоторной задержкой, с судорожным синдромом различной этиологии // Міжнар. Неврол. Журн. – 2012. – № 6. – С. 83-86.
24. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Сосудистые когнитивные расстройства // Рус. Мед. Журн. – 2005. – т.13, № 12. – С. 2-7.
25. Bowler J.V. Vascular-cognitive impairment // Stroke. – 2004. – v.35. –                       P. 386-388.
26. Ellergast J.P. Gamma-aminobutyric acid – mediated neurophysiological effects in the central nervous system // Brain neurophysiology. – Chicago : Illinois Univ. Press, 2000. –  P. 497-530.
27. Kertner D.K., Salomon T.P. Psychosomatic Medicine. – Chicago : Chicago Univ. Press, 2005. – 346 p.
28. Mendez M.F., Cummings J.L. Dementia. – Philadelphia : Butterworth Heinemann, 2003. – 654 p.
29. Nagaraja D., Jayashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment // Amer. J. Psychiat. – 2001. – v.158. – P. 1517-1519.
30. Rose T.J., Cummings P., Jones T.A. Acetylcholine // Brain Neurotransmission: from physiology – to clinics. – London :Ettenboro Press, 2006. – P. 165-230.
31. Tomaka J, Blascivich J., Kibler J., Ernst J.M. Cognitive and physiological antecendents of treat  and challenge appraisal // J. Person. Soc. Psychol. – 1997. – v.1. – P. 63-72.

Стаття надана мовою оригіналу