Відкрите рандомізоване порівняльне паралельне клінічне дослідження антигіпертензивної ефективності генерічного та брендового комбінованих препаратів ірбесартану та гідрохлортіазиду при гіпертонічній хворобі II-ІІІ ступеню

ВСТУП

На сьогоднішній день артеріальна гіпертензія (АГ) є найбільш поширеним хронічним захворюванням в світі та на Україні [1]. Підвищений артеріальний тиск (АТ) спостерігається у кожної третьої дорослої людини. На ряду з високою поширеністю,  хронічно підвищений АТ є фактором ризику виникнення  важких ускладнень (інфаркт міокарда, інсульт, серцева та ниркова недостатність, ретинопатія та інш.) та смерті. Ризик розвитку цих  ускладнень  збільшується при підвищенні як систолічного АТ (САТ), так і діастолічного АТ (ДАТ)  у хворих усіх вікових категорій і обох статей [5, 6, 19]. Приблизні підрахунки показують, що прямі економічні збитки внаслідок тимчасової непрацездатності, інвалідності та передчасної смерті в Україні щороку перевищують 2 млрд. гривен [1]. Крім того, певні економічні втрати для держави становлять витрати, пов’язані з лікуванням і реабілітацією зазначеної категорії хворих.

Особливістю АГ є і те, що дане захворювання відносно легко лікується постійним прийом антигіпертензивних препаратів. Доведено, що зниження АТ усього на 10/5 мм рт.ст. зменшує ризик виникнення будь-яких серцево-судинних ускладнень на 10%, а на 20/10 мм рт.ст. – до 20% [5, 21, 23]. Так само, за даними клінічних досліджень, показано, що раціональне застосування антигіпертензивних препаратів дозволяє досягнути “цільового АТ” (менше 140 та 90 мм рт.ст.) майже у 80%. Про те, реально на практиці тільки 15-20% осіб з підвищеним АТ ефективно лікується [2, 8, 9, 11, 12, 16].

На теперішній час для медикаментозного лікування пацієнтів з АГ широко застосовуються препарати – блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС). Вони, перш за все, показані хворим з АГ та ознаками серцевої недостатності, ураженням нирок, метаболічним синдромом, цукровим діабетом, фібриляцією передсердь, гіпертрофією лівого шлуночка [4, 5, 6, 13, 23]. До цієї групи відносяться два класи ліків першої лінії терапії АГ – інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА).  Найбільш популярними є  їх комбінації з діуретиками, частіше з гідрохлортіазидом. У великих клінічних дослідженнях для лікування АГ частіше застосовувалася саме така комбінація.

Окрім, спрощення режиму прийому антигіпертензивних препаратів, для збільшення прихильності хворого до терапії має значення ефективне зниження АТ  при найменшій кількості побічних реакцій. У такому випадку існує більша вірогідність, що пацієнт залишиться на призначеній йому терапії. Щодо ефективності, то на теперішній момент не має переваги якоїсь групи антигіпертензивних препаратів у ступені і частоті зниження АТ. Лідерами же щодо найменшої кількості побічних реакцій серед антигіпертензивних препаратів є БРА. За даними багатьох досліджень частота виникнення побічних реакцій на препаратах цієї групи менша, ніж при прийомі плацебо [13, 21]. А, за даними K.Chen з співавторами, призначення БРА асоціювалося із вірогідністю того, що пацієнти будуть продовжувати терапію в 81,9% випадків, тоді як діуретики – у 70,9%, інгібітори АПФ – у 74%, АК – у 79%, БАБ – у 76,7% [5]. Тобто, дана група ліків може  забезпечувати  більшу прихильність до лікування при тій же ефективності.

За механізмом дії БРА II принципово відрізняються від інгібіторів АПФ, оскільки рівень ангіотензину II при цьому в крові не змінюється, а іноді навіть підвищується. Крім того, при застосуванні інгібіторів АПФ, незважаючи на блокування утворення ангіотензину II, з плином часу рівень цього пептиду може повернутися до норми через альтернативні шляхи його утворення за допомогою інших ферментів, що каталізують перетворення ангіотензину I в ангіотензин II [24]. Крім того, як свідчить ряд експериментальних робіт, стимуляція ангіотензином II незаблокованих рецепторів АТ 2 може зіграти додаткову позитивну роль, оскільки відбувається збільшення NO як через брадикінін-залежний, так і брадикінін-незалежний механізми.

До представників БРА відноситься ірбесартан, ефективність та безпечність якого доведено у хворих з АГ, на цукровий діабет з нефропатією, при метаболічному синдромі [7, 10, 14, 15,  17, 18, 20, 22].

Метою даного дослідження було оцінити терапевтичну еквівалентність за показниками ефективності генеричного комбінованого препарату ірбесартан/гідрохлортіазид (Ірбетан-Н, виробництва ПАО «Київський вітамінний завод»)  лікарському препарату «Ко-апровель®» 300/12,5 мг, виробництва компанії «Sanofi Winthrop Industri», Франція в лікуванні гіпертонічної хвороби ІІ-ІІІ ступеню.

Задачами дослідження були: вивчити терапевтичну ефективність препаратів, що досліджуються, в лікуванні гіпертонічної хвороби; вивчити переносимість та можливі побічні реакції препаратів, що досліджувалися; порівняти ефективність лікування в основній та контрольній групах та оцінити терапевтичну еквівалентність препаратів, що досліджувалися.

Матеріали та методи

У дослідження було включено 90 пацієнтів з  АГ 2-3 ступеню за класифікацією ВООЗ, які проходили стаціонарне або амбулаторне лікування у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензій Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України. Критеріями включення у дослідження були: вік 25-75 років, ессенціальна АГ ІІ стадії, рівень систолічного (САТ) та/або діастолічного (ДАТ)  АТ > 160/100 мм рт. ст. в кінці періоду відміни усіх антигіпертензивних препаратів, відсутність критеріїв виключення, підписання пацієнтом інформованої згоди на участь у дослідженні, можливості пацієнта до адекватного співробітництва. Не включалися пацієнти з рівнем АТ > 220/140 мм рт.ст.; вторинною та злоякісною АГ; з наявністю в анамнезі таких ускладнень, як інфаркт міокарду, інвазивні та неінвазивні втручання на серці, порушення мозкового кровообігу в строках менше ніж за три місяці до включення у дослідження; порушенням серцевого ритму (постійна форма фібриляції передсердь, часта шлуночкова або суправентрикулярна екстрасистолія, артріовентрикулярна блокада ІІ та ІІІ ступеню, синдром слабкості синусового вузла, брадикардія); серцева недостатність ІІІ-IV функціонального класу (NYHA); стенокардія напруги ІІІ-IV функціонального класу; тромбоемболією легеневої артерії; недостатністю лактази, галактоземією або синдромом порушення всмоктування глюкози/галактози в анамнезі; з анафілактичними реакціями в анамнезі; ретинопатією ІІІ та IV стадії, вираженою хронічною нирковою недостатністю (креатини > 220 мкмоль/л, анурія); стеноз ниркових артерій, стенози мітрального та аортального клапанів; з кардіоміопатіями; з декомпенсованим цукровим діабетом; з декомпенсованим ураженням печінки; порушенням кровотворення; з подагрою;  з психічними розладами; з онкологічними захворюваннями; вагітні жінки або з лактацією; з підвищеною чутливістю до компонентів терапії в анамнезі; з анеміями; з інфекційними захворюваннями;  з відсутністю контактної інформації; з необхідністю призначати інші антигіпертензивні або антиангінальні препарати; з епізодами гіпотензії; з клінічно значущими відхиленнями лабораторних показників, в тому числі із рівнем калію, натрію, сечової кислоти та кальцію сироватки крові, що виходили за межі норми; пацієнти, що приймають участь в інших клінічних дослідженнях.

Умовами припинення дослідження були: індивідуальна непереносимість препарату, поява тяжких або неочікуваних побічних реакцій, які потребують на думку дослідника або пацієнта відміни, значне погіршення загального стану в період дослідження, порушення пацієнтом протоколу дослідження, зміни лабораторних показників, які свідчать про потенційну загрозу для пацієнта, відзив пацієнтом інформованої згоди. При достроковому припиненні участі у дослідженні пацієнт замінювався іншим. Згідно критеріям включення та виключення. Новому пацієнту присвоювали наступний порядковий номер та він включався у ту групу, з якої вибув пацієнт.

Дане клінічне дослідження проводилося згідно Закону України «Про клінічні засоби» та за етичними принципами, що викладені в Хельсинській декларації, а також згідно «Інструкції з проведення клінічних досліджень та експертизі матеріалів при клінічних дослідженнях», що затверджена наказом МОЗ України від 01.11.2000 року. Дослідження було розпочато після затвердження протоколу дослідження Комісією з питань етики при ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» НАМН  України 08.04.2012.

Згідно протоколу, усім пацієнтами були проведені наступні дослідження: збір анамнезу, вимірювання маси тіла та зросту, об’єктивне обстеження, вимірювання офісного САТ та ДАТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС), біохімічне дослідження крові, загальноклінічні дослідження крові та сечі, тест на вагітність для жінок фертильного віку, електрокардіографія (ЕКГ), добове моніторування АТ (ДМАТ), огляд окуліста, визначення виразності клінічних симптомів, реєстрація побічних явищ, оцінка ефективності лікування, контроль за виконанням режиму прийому препаратів (таблиця 1).

Вимірювання АТ проводили ртутним сфігмоманометром вранці між восьмою  та десятою годинами на всіх етапах дослідження (таблиця 1). Реєстрацію САТ та ДАТ в положенні сидячи проводили на одній і тій же руці два рази з інтервалом у дві хвилини, якщо величини АТ не різнилися більш як на 5 мм рт. ст. [21]. При виявленні більшої різниці між отриманими величинами – проводили третє вимірювання та обчислювали середнє значення з двох або трьох послідовних вимірювань. ЧСС  визначали після другого вимірювання.

Реєстрацію електрокардіограми до, на 6-му тижні та в кінці лікування проводили на  шести канальному самописці “Юнікард” (Україна). Визначали наявність загальноприйнятих ознак гіпертрофії  лівого  шлуночка  (індекс Соколова, індекс Корнела, тривалість Корнела) та порушення серцевого ритму.

ДМАТ проводили на портативному апараті АВРМ-04 (“Метідек”, Угорщина) на етапі в кінці відмивання, на 6-му тижні  та в кінці періоду лікування. При цьому, вивчали наступні показники: середньодобовий (т), денний (д), нічний (н) та максимальний (Мак.) систолічний АТ (САТ), середньодобовий, денний, нічний та максимальний діастолічний АТ (ДАТ), ЧСС [25]. Також, визначали індекс варіабельності (Ст. від.) [25].   Крім того, за допомогою програмного забезпечення апарату вираховували добовий індекс (ДІ) – відсоток зниження нічного АТ у порівнянні із денним. Моніторування проводили в наступному режимі: у денний час – кожні 15 хви¬лин, уночі (з 22.00 до 6.00 годин) – кожні 30 хвилин. Хворі вели звичайний спосіб життя, виконуючи побутові фізичні і психоемоційні навантаження [25].

Таблиця 1. Протокол дослідження

• Отримання інформованої згоди пацієнта;
• Медична амбулаторна карта пацієнта;
• Фізікальне обстеження;
• Дані об’єктивного дослідження (АТ, ЧСС, температура тіла);
• Попереднє та супутнє лікування;
• Перевірка відповідності критеріям включення/виключення в дослідженні.

Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному біохімічному аналізаторі “А-25” (виробник Франція)  в ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» НАМН України до та в кінці дослідження.  Визначали  рівень білірубіну,  креатинину,  калію, натрію, тригліцеридів, загального білку, АЛТ, АСТ, сечової кислоти, глюкози та холестерину сироватки крові. Тест на вагітність проводили жінкам фертильного віку за допомогою смужкового тесту.

Оцінку ефективності лікування проводили  на основі динаміки АТ (офісного та добового),  а також  суб’єктивних скарг хворого. Головними критеріями ефективності були: зниження офісного САТ не менше, ніж на 20 мм рт.ст. та ДАТ не менше, ніж на 10 мм рт.ст. або досягнення цільового рівню САТ/ДАТ (менше 140/90 мм рт.ст.). Вторинними критеріями ефективності були: зниження середніх значень САТ і ДАТ за 24 години, у період сну та в денний період. Переносимість лікарського препарату оцінювали за шкалою:

– добра (при об’єктивному обстеженні в динаміці не виявляються які-небудь патологічні зміни або клінічно значущі відхилення, дані лабораторного обстеження достовірно не змінюються і не виходять за межі норми, пацієнт не відмічає побічних реакцій);

– задовільна (при обстеженні в динаміці виявляються незначні зміни, які носять транзиторний характер та не потребують додаткових медичних втручань або зміни схеми лікування, дані лабораторних досліджень відхиляються від норми незначно, спостерігаються незначні побічні явища, що викликають у пацієнта серйозних проблем та не потребують відміни препарату);

– незадовільна (при обстеженні в динаміці виявляються патологічні зміни, що потребують відміни препарату та проведення додаткових медичних втручань, дані лабораторних обстежень є клінічно значущими та потребують додаткового обстеження, має місце небажана побічна дія, яка значно негативно впливає на стан пацієнта та потребує відміни препарату і проведення додаткових медичних втручань.

Враховували та оцінювали у балах ступінь виразності таких ознак (суб’єктивних скарг): головний  біль, запаморочення, порушення сну, галюцинації/депресія, слабкість м’язів, діспептичні явища (діарея, запор, нудота, болі в животі), задишка, ортостатична гіпотензія, порушення зору, набряки та інші, вказані в індивідуальній карті пацієнта.  Ступінь виразності скарг визначався за бальною системою: 0- відсутність скарг, 1 – незначна виразність скарг, 2 – помірна виразність, 3- значна виразність.

Усі дослідження проводилися після 3-денної відміни антигіпертензивних препаратів, які пацієнт отримував до включення у дослідження, та через  місяць лікування. Контроль офісного АТ та реєстрація побічних явищ проводилася на кожному етапі обстеження.

До початку дослідження всім пацієнтам  відміняли на 3 дні антигіпертензивну терапію, після чого проводили лабораторно-інструментальні дослідження. Тривалість періоду відміни була визначена виходячи з того, що більшість препаратів мають період напіввиведення 12-24 години і вони повністю зникають з крові протягом в середньому 48-72 годин. При підвищенні АТ в період відміни медична допомога надавалася пацієнту згідно п.16 Наказу №24 від 17.01.05 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Медицина невідкладних станів».

Пацієнтам основної групи (n=45) призначали препарат «Ірбетан-Н», таблетки виробництва ПАТ «Київський вітамінний завод» . Препарат призначався по 1 таблетці  (300 мг ірбесартану+12,5 мг гідрохлортіазиду) один раз на добу, вранці. Курс лікування складав 28 днів. Препарат пацієнт приймав в один і той же час. Таблетки приймалися цілими та запивалися невеликою кількістю рідини під час або зразу після прийому їжі. Курс прийому склав 28 днів. Пацієнти контрольної групи (n=45) отримували за аналогічною схемою зареєстрований в Україні референтний препарат «Ко-апровель® (300 мг ірбесартану+12,5 мг гідрохлортіазиду)  виробництва фірми «Sanofi Winthrop Industrie», Франція.

Під час дослідження не дозволявся прийом інших антигіпертензивних препаратів, великої кількості рідини, нестероїдних та стероїдних протизапальних препаратів, симпатомиметичних препаратів, індукторів мікросомального окислення.  При кожному візиті проводився контроль прийому ліків, підраховували кількість прийнятих пацієнтом таблеток та кількість днів, що пройшло від попереднього візиту. Якщо коефіцієнт прихильності до лікування (кількість випитих таблеток/кількість днів прийому) був менше 0,75 пацієнт виключався із дослідження.

Статистичну обробку результатів проводили після створення баз даних у системах Microsoft Excel. Середні показники обстежених пацієнтів визначали за допомогою пакету аналізу у системі Microsoft Excel.  Усі інші статистичні розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 13.0. Нормальність рядів визначалася за допомогою критерію Шапіро-Уілка. При нормальному розподілі достовірність різниці  середніх  на етапах лікування визначалася за допомогою парного двовідбіркового тесту, достовірність різниці  між групами  за допомогою незалежного t-тесту для середніх після визначення характеру розподілу показників.  Ефективність у групах та різниця у групах за розподілом наявності тої або іншої ознаки  оцінювалася за дихометричною перемінною за допомогою критерію χ2.

Результати

У  дослідження було рандомізовано 90 пацієнтів з  другим та третім ступенем підвищення АТ. Ще 3 пацієнти  було виключено на етапі до рандомізації –  у них відмічалося значне підвищення АТ у період відмивки, що потребувало призначення комбінованої антигіпертензивної терапії. Побічні явища виникли у 3 (6,7%) пацієнтів основної групи та у 2 (4,4%) контрольної групи. Проте, жодного пацієнта після рандомізації із дослідження  виключено не було. В аналіз кінцевої ефективності терапії було включено  45 та 45 пацієнтів відповідно основної та контрольної груп. Загальна клініко-демографічна характеристика пацієнтів, включених у дослідження представлена у таблиці 2.

Таблиця 2. Клініко-демографічна характеристика обстежених груп хворих.

Як видно з таблиці 2,  у дослідженні приймала участь майже однакова кількість жінок та чоловіків, які у більшості своїй мали досвід прийому інгібіторів АПФ, середнім віком 53,4±2,5 років, що мали переважно надлишкову масу тіла та порушення ліпідного обміну. Окрім того, 11,1%, включених у дослідження пацієнтів мали ішемічну хворобу серця та 22,2% порушення вуглеводного обміну (підвищений рівень глюкози натще, цукровий діабет, знижена толерантність до глюкози при проведені глюкозо-толерантного тесту). Середній рівень АТ в кінці періоду відмивання відповідав критеріям включення. Середньодобовий САТ і ДАТ також були підвищеними у відповідності до ступеню АГ.

Пацієнтам обох груп було проведено фізикальне обстеження, офісне вимірювання АТ, ДМАТ, ЕКГ. Клініко-демографічна характеристика рандомізованих груп пацієнтів представлена у таблиці 3. Як видно з таблиці 3, на початку дослідження групи пацієнтів, що порівнювалися, достовірно не відрізнялися за основними клініко-демографічними показниками.

В обох групах переважали хворі із надмірною масою тіла, підвищеним рівнем загального холестерину та тригліцеридів сироватки крові. В обох групах 11,1% пацієнтів мали ішемічну хворобу серця та більше 20%  пацієнтів відмічалося порушення обміну глюкози (або цукровий діабет, або порушення толерантності до глюкози, або підвищений рівень глюкози натще). Тобто, як мінімум кожен п’ятий  пацієнт відносився за рівнем ризику до групи дуже високого ризику виникнення серцево-судинних ускладнень. Групи достовірно не відрізнялися за рівнем АТ.

Рисунок 1. Схема призначення лікування

Таблиця 3. Клініко-демографічна характеристика обстежених груп хворих.

Стаття надана мовою оригіналу