Проблема тонкого ендометрію. Нові можливості інгібіторів ФДЕ5

Анотація. Пероральні інгібітори фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5) використовуються як ліки першої лінії для лікування еректильної дисфункції (ЕД), у всьому світі з підтвердженою ефективністю, переносимістю та задоволеністю пари. Аванафіл є єдиним селективним інгібітором ізоферменту фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5), з нижчою частотою побічних ефектів, порівняно з іншими препаратами цієї групи. Висока переносимість цих препаратів зробила їх привабливим інструментом для дослідження подальших фізіологічних функцій за межами ЕД із побічними перевагами для багатьох несексуальних наслідків. Вважається, що інгібітори ФДЕ-5 відіграють певну роль у збільшенні товщини ендометрію та покращенні результатів настання вагітності.
Проблема тонкого ендометрію має суттєве значення у випадках неуспішних імплантацій ембріонів. В літературі відсутній загальноприйнятий підхід до визначення поняття тонкий ендометрій та шляхів вирішення цієї проблеми. Інгібітори ФДЕ-5 за допомогою різних механізмів, таких як індукція судинорозширювального ефекту через вплив на передачу сигналів на гладкі м’язи судин, через регуляцію проліферації клітин та індукцію ангіогенезу шляхом збільшення експресії фактора супресора пухлин (p53) та судинного ендотеліального фактору росту A (СЕФР-A), пригнічуючи запалення шляхом зниження регуляції прозапальних цитокінів, впливають на товщину ендометрія, яка з часом збільшується, що в свою чергу покращує результати настання вагітності. Хоча інгібітори ФДЕ-5 збільшують товщину ендометрія за допомогою різних механізмів, особливо у жінок з тонким ендометрієм, це не обов’язково означає, що вони викликають позитивний ефект у всіх ситуаціях. Між тим на успішний результат може вплинути час прийому, тип лікування безпліддя, основні захворювання, такі як тазові розлади та запалення. Тож у цьому відношенні залишаються неоднозначні питання, які потребують подальших досліджень у цій галузі.

Ключові слова: iнгібітори фосфодіестерази 5-го типу, аванафіл, ендометрій, товщина ендометрію, безпліддя, Аваналав.

Тенденція підвищення частоти ризиків розвитку еректильної дисфункції (ЕД) у молодому віці диктує високий попит на якісні продукти фармацевтичного ринку. Методи лікування ЕД варіюються від пероральної фармакотерапії різних за ефективністю та хімічною формулою речовин до інтракавернозних ін’єкцій, внутрішньоуретральних гелів, вакуумних еректильних пристроїв, а також хірургічного варіанта встановлення протеза статевого члена. Глобальна модифікація терапії ЕД, що відбулася протягом останніх 25 років, пов’язана із застосуванням інгібітору фосфодіестерази-5 (ФДЕ-5), який став здійсненою мрією чоловіків та революційною технологією, що дозволила отримати ерекцію навіть у вкрай безнадійних випадках. Накопичені за ці роки знання вказують на високу ефективність інгібіторів ФДЕ-5, їх комплаентність, легку доступність та відносну безпеку [1]. Враховуючи накопичений світовий досвід терапії інгібіторами ФДЕ-5 у науковій літературі вказується на низку небажаних ефектів, що виникають після його прийому. Подальше вдосконалення фармацевтичних технологій виробництва дозволило виділити більш селективні молекули, ніж представники першого покоління інгібіторів ФДЕ-5. Аванафіл – як один із нових продуктів 2-го покоління інгібіторів ФДЕ-5, що використовується в країнах Європи та Америки, у нашій країні лише впроваджується.
Аванафіл є єдиним селективним інгібітором ізоферменту ФДЕ-5, з нижчою частотою побічних ефектів, порівняно з іншими препаратами цієї групи, з розвитком ефективності протягом приблизно 15 хвилин після прийому внутрішньо [6].
Управлінням з контролю за продуктами і ліками (FDA) було схвалено чотири пероральних інгібітори ФДЕ-5, а саме силденафіл, варденафіл, тадалафіл та аванафіл. Висока переносимість інгибіторів ФДЕ-5 зробила їх привабливим інструментом для дослідження подальших фізіологічних функцій за межами ЕД із побічними перевагами для багатьох несексуальних наслідків [28-32].
Цей огляд має на меті висвітлити потенційні несексуальні наслідки використання інгибіторів ФДЕ-5 у жінок. Безпліддя є достатньо поширеною проблемою репродуктивного здоров’я, яка кидає виклик парам у всьому світі. Безпліддя має багато наслідків, таких як тривога, депресія, сексуальна дисфункція, емоційно-психологічні проблеми, які також мають руйнівний вплив на якість життя [2, 34]. На додаток до психосоціальних проблем, безпліддя накладає на подружжя в країнах, що розвиваються, ще й високі витрати [41]. До безпліддя, особливо у жінок, може призвести кілька факторів. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) і захворювання органів малого тазу є основними причинами жіночих факторів безпліддя.
Для успішної імплантації при використанні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) важливу роль відіграє товщина ендометрія (ЕТ) [9]. Так у випадку товщини ендометрію менше 6 мм ймовірність настання вагітності менша. Слід зазначити, що товщину слизової оболонки матки слід враховувати у різних фазах циклу [21, 23].
Кілька методів лікування, таких як гормональна терапія, гонадотропін-рилізинг гормон (GnRH), низькі дози аспірину, вітаміну Е, плазма, багата тромбоцитами, нітрогліцерин, L-аргінін та інгібітори фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ-5) застосовуються для посилення кровоплину до базального шару ендометрію та індукування проліферації тканини ендометрію що в кінцевому рахунку призводить до збільшення товщини ендометрію [14].
За даними літератури, ряд клінічних та обсерваційних досліджень вказують на те, що інгібітори ФДЕ5 можуть впливати на слизову оболонку ендометрія за допомогою різних механізмів.

Судинорозширювальний механізм дії інгібіторів ФДЕ5 на тканину. Тонкий ендометрій (менше 6мм) веде до зменшенням частоти настання вагітності, зниження рівня імплантації та погіршення рецептивності ендометрію. Вазодилататори, такі як інгібітори ФДЕ-5, покращують сприйнятливість ендометрія, сприяють розслабленню матки та збільшують товщину ендометрію, чим можуть збільшити шанси на успішну вагітність при використанні ДРТ [22]. Інгібітори ФДЕ-5 демонструють свою дію, блокуючи розпад циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та інгібуючи ФДЕ-5. Ці препарати викликають інгібуючий ефект на ФДЕ-5, що викликає зупинку цГМФ і посилює індукований оксидом азоту (NO) цГМФ, регулюючи тонус гладкої мускулатури. Отже, ці препарати блокують ФДЕ-5, присутню у клітинах гладких м’язів судин, які представляють собою основні клітини в середньому шарі артерій [22, 25].

Регуляція проліферації клітин та індукція ангіогенезу. Успішна імплантація потребує складної взаємодії між бластоцистою та ендометрієм, що регулюється багатьма факторами, включаючи гормони, молекули адгезії, простагландини, розчинні фактори росту та позаклітинний матрикс (ПКМ). Успіх ембріональної імплантації та рецептивності ендометрію залежить від здатності бластоцисти проникати у слизову ендометрію та створювати кровотік, що потребує експресії певних факторів [27]. Інгібітори ФДЕ-5 сприяють ангіогенезу, підвищуючи експресію судинного ендотеліального фактору росту А (СЕФР-А) та фактору супресії пухлини (p53) [13, 20].

Пригнічуюча регуляція запальних цитокінів. Згідно даних літератури більшість досліджень показують, що жінки з ідіопатичним звичним невиношуванням вагітності (ЗНВ) мають значно нижчі прозапальні цитокіни, включаючи ІЛ-2, ІЛ-12р40, ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-6, ІЛ-17, ІЛ-21, TGF-β, TNF-α та IFN-γ у порівнянні з фертильними жінками, що може бути результатом виснаження імунної системи. Введення IL-10 підшкірно (п/к) частково пояснює зниження цитотоксичності NK-клітин у пацієнтів із ЗНВ. Через імуномодулюючу дію ФДЕ-5 його можна використовувати в протизапальній терапії, що може допомогти при позитивних наслідках вагітності у жінок з репродуктивною недостатністю [17].
Наш огляд літератури було проведено для визначення впливу інгібіторів ФДЕ-5 на безплідних жінок із тонким ендометрієм та їх наслідки на настання вагітності. У більшості досліджень повідомлялося про позитивний вплив ФДЕ-5 на збільшення товщини ендометрію (TЕ) у жінок, які підлягають програмам ДРТ, але в той же час ці результати були більш суперечливими з точки зору результатів вагітності [4, 5, 8, 36, 38].

Оскільки інгібітори ФДЕ-5 відносяться до вазоактивних засобів для лікування тонкого ендометрію, їх можна призначати окремо або в комплексі з іншими препаратами цієї групи (гормоном росту, аспірином, нітрогліцерином) та враховуючи індивідуальні потреби пацієнтки. Інгібітори ФДЕ-5 протипоказані людям, які страждають на головні болі, гіпотензію і припливи крові [24].
Одним із недоліків аналізованих літературних даних є відсутність урахування побічних ефектів інгібіторів ФДЕ-5 у деяких дослідженнях, а також відсутність оцінки їх результатів на різних етапах використання ДРТ. У переважній більшості досліджень оцінювали TЕ у тригерний день або напередодні (початок використання ХГЛ) у випадку перенесення свіжих ембріонів або наприкінці естрогенової фази у випадку перенесення заморожених ембріонів. Декілька згадок є про лютеїнову фазу або власне під час ембріотрансферу. Проте, всупереч спостереженням за фолікулами/естрогенами, у дослідженнях лютеїнової фази не спостерігалося значущого зв’язку між товщиною ендометрію та результатами вагітності [42]. У деяких повідомленнях передбачається, що зменшення товщини ендометрію (не менше 7 мм наприкінці фази естрогену) значно впливає на частоту настання вагітності, а різниця між зростанням ендометрію між початком прийому прогестерону і днем переносу ембріонів обернено пропорційна результату настання вагітності [14, 42].
Однак ефективність доступних методів лікування у збільшенні ТЕ все ще є дискусійною і може бути неефективною у жінок, які проходять лікування методом внутрішньоматкової інсемінації (ВМІ) та заплідненням in vitro. [7, 16, 23, 26, 40].
В умовах державного закладу «Прикарпатський центр репродукції людини» ми проспективно вивчили вплив препарату аванафіл на ріст ендометрію у 48 безплідних жінок з «тонким» ендометрієм (товщина менше 6мм) за даними ультразвукових досліджень, які проходили лікування та підготовку шляхом використання ДРТ. Пацієнтки віком 18-42 роки були під спостереженням до моменту настання успішної вагітності.
Критерії включення були такі: відсутність попередніх операцій на ендометрії, відсутність куріння в анамнезі, наявні обидва яєчники та без морфологічних відхилень, регулярні менструальні цикли тривалістю від 27 до 32 днів, відсутність поточних або в анамнезі захворювань, що впливають на яєчники або секрецію гонадотропінів чи статевих стероїдів, відсутність артеріальної гіпертензії, індекс маси тіла (ІМТ) від 18 до 25 кг/м2, відсутність поточної гормональної терапії та адекватна візуалізація обох яєчників і ендометрія при трансвагінальному ультразвуковому скануванні.
Пацієнтки приймали Аванафіл (Аваналав, виробництва АТ «Київський вітамінний завод») в дозі 50мг з 9-го по 14-й д.м.ц. Аванафіл був обраний через його більш тривалий період напіввиведення, що може призвести до більш тривалого ефекту з меншою кількістю побічних ефектів. Серед усіх пацієнтів, яким проводили дослідження у 29 ендометрій збільшився на 3-4мм. У 17-ти жінок розмір ендометрію не змінився. Пацієнти, які відбиралися для дослідження не об’єднувалися у вузькі групи, а відбиралися загалом.
При проведенні досліджень ми також виявили взаємозв’язок між ростом ендометрію та підвищенням лібідо, а у пацієнтів у яких ріст ендометрію не відмічено, рівень лібідо не змінився.
Отримані нами результати узгоджуються з попередніми дослідженнями, які показали, що посилення фолікулярного судинного кровотоку забезпечує значну користь для овофолікулярної репродуктивної компетентності.

Клінічний випадок №1
Пацієнтка В., 34 роки, безпліддя впродовж 4 років, обстежена згідно алгоритмів (АМГ-1,6; маткові труби прохідні; Овуляція відбувається на 13-ий день циклу; товщина ендометрію-5,8 мм на фоні прийому Прогінови ). Протягом двох місяців назначено додаткова терапія Аваналавом по 50 мг 1 раз на день з 9 по 14 день циклу (ендометрій – 8,2) у другому циклі настала маткова вагітність.

Клінічний випадок №2
Пацієнтка І., 41 рік. Безпліддя впродовж 7 років. Обстежена згідно алгоритмів (АМГ- 0,9; маткові труби не прохідні на рівні усть маткових труб), пацієнтка скерована у відділення ДРТ для проведення програми ЗІВ і ПЕ. На момент переносу ембріонів ендометрій становив 5,2 мм). До прийому стандартних препаратів естрогенового ряду додано препарат Аваналав у дозі 50 мг – також з 9 по 14 дні циклу. (ріст ендометрію 8,4 мм) – проведено ембріотрансфер двох бластоцист. Отримано біхоріальну біамніотичну двійню, на даний момент пацієнтка готується до пологів.

Хоча інгібітори ФДЕ-5 можуть збільшувати товщину ендометрію у безплідних жінок або жінок з низькою товщиною ендометрію, це не обов’язково означає, що вони можуть позитивно впливати на результати фертильності у жінок, які перенесли ВМІ та ЕКЗ. Інгібітори ФДЕ-5, мабуть, допомагають бластоцисті проникати в ендометрій, а також підвищують частоту настання вагітності, особливо після 7-го дня циклу, за рахунок збільшення припливу крові до ендометрію, а також усунення запальних та імунних проблем в ендометрії.

Подальші клінічні дослідження із суворою методологією мають чітко визначити обґрунтованість втручань. Виявивши механізми дії інгібіторів ФДЕ-5 на результати вагітності у жінок з безпліддям, фахівці можуть зробити нові висновки та уточнити їх вплив на тканини ендометрію, а також запровадити відповідні методи лікування. В нашому дослідження призначення лікарського засобу Аваналав (виробництва АТ «Київський вітамінний завод») показало позитивний вплив на ріст тонкого ендометрію та покращило прогноз по настанню вагітності.

Список літератури:

1. Гурженко ЮМ. (2017) Клінічний досвід застосування препарату Зидена у терапії еректильної дисфункції // Здоровье мужчины, №4 (63), С. 54-61
2. Abebe MS, Afework M and Abaynew Y. Primary and sec- ondary infertility in Africa: systematic review with meta- analysis. Fertil Res Pract 2020; 6:20.
3. Ataalla WM, Elhamid TA and Elhalwagy AE. Adjuvant sildenafil therapy in poor responders undergoing in vitro fertilization: A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Middle East Fertil Soc J 2016; 21:175–179.
4. Ali Abo El-Asbaa O, Sarhan AM, seliem Soliman B, et al. Effect of vaginal sildenafil versus oral estradiol valerate on endometrial thickness and pregnancy rate in infertile women undergoing induction of ovulation by clomiphen citrate. Zagazig University Medical Journal 2021; 0:0–56.
5. Ammar IMM and Salem MAA. Effect of oral tadalafil on endometrial thickness in patients receiving clomiphene cit- rate for ovulation induction. Middle East Fertil Soc J 2018; 23:121–125
6. Avanafil for erectile dysfunction. (2019) Aust Prescr. 2019 Jun;42(3):113-114
7. Davar R, Dashti S and Omidi M. Endometrial preparation using gonadotropin-releasing hormone agonist prior to fro- zen-thawed embryo transfer in women with repeated implan- tation failure: an RCT. Int J Reprod Med 2020; 18:319–326.
8. Dehghani Firouzabadi R, Davar R, Hojjat F, et al. Effect of sildenafil citrate on endometrial preparation and outcome of frozen-thawed embryo transfer cycles: a randomized clini- cal trial. Iran J Reprod Med 2013; 11:151–158.
9. Deshpande PS and Gupta AS. Causes and prevalence of factors causing infertility in a public health facility. J Hum Reprod Sci 2019; 12:287–293
10. Evans JD, Hill SR. (2015) A comparison of the available phosphodiesterase-5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction: a focus on avanafil. Patient Prefer Adherence. Aug 12;9:1159-64.
11. Ferreira, RDDS, Negrini, R, Bernardo, WM, et al. The effects of sildenafil in maternal and fetal outcomes in pregnancy: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2019; 14:e0219732.
12. Garcia-Velasco, JA, Acevedo, B, Alvarez, C, et al. Strategies to manage refractory endometrium: state of the art in 2016. Reprod Biomed Online 2016; 32:474–489.
13. Guo X, Yi H, Li TC, et al. Role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in human embryo implantation: Clinical implications. Biomolecules 2021; 11:253.
14. Haas J, Smith R, Zilberberg E, et al. Endometrial compaction (decreased thickness) in response to progesterone results in optimal pregnancy outcome in frozen-thawed embryo transfers. Fertil Steril 2019; 112:503–509.e1
15. Jirge PR, Patil RS. Comparison of endocrine and ultrasound profiles during ovulation induction with clomiphene citrate and letrozole in ovulatory volunteer women. Fertil Steril. 2010; 93: 174–183. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.10.009.
16. Kansouh AM and El-Naggar MA. Value of vaginal sildenafil citrate for endometrial preparation and outcome in frozen thawed embryo transfer cycles. Med J Cairo Univ. 2017; 85:2057–63.
17. Kniotek M, Zych M, Roszczyk A, et al. Decreased produc- tion of TNF-α and IL-6 inflammatory cytokines in non- pregnant idiopathic RPL women immunomodulatory effect of sildenafil citrate on the cellular response of idiopathic RPL Women. J Clin Med 2021; 10:3115
18. Laxmi, V, Gupta, R, Bhattacharya, SK, et al. Inhibitory effects of sildenafil and tadalafil on inflammation, oxidative stress and nitrosative stress in animal model of bronchial asthma. Pharmacol Rep 2019; 71:517–521.
19. Lebovitz O, Orvieto R. Treating patients with “thin” endometrium – an ongoing challenge. Gynecol Endocrinol. 2014;30:406–414. doi: 10.3109/09513590.2014.906571.
20. Li X, Luan T, Zhao C, et al. Effect of sildenafil citrate on treatment of infertility in women with a thin endometrium: a systematic review and meta-analysis. J Int Med Res 2020; 48:300060520969584
21. Liu KE, Hartman M and Hartman A. Management of thin endometrium in assisted reproduction: a clinical practice guideline from the Canadian Fertility and Andrology Society. Reprod Biomed Online 2019; 39:49–62.
22. Mahajan N. Endometrial receptivity array: Clinical application. J Hum Reprod Sci 2015; 8:121–129.
23. Mahajan N and Sharma S. The endometrium in assisted reproductive technology: How thin is thin? J Hum Reprod Sci 2016; 9:3–8.
24. Ma J, Zhan H, Li W, et al. Recent trends in therapeutic strategies for repairing endometrial tissue in intrauterine adhesion. Biomater Res 2021; 25:40
25. Makrigiannakis A, Makrygiannakis F and Vrekoussis T. Approaches to improve endometrial receptivity in case of repeated implantation failures. Front Cell Dev Biol 2021; 9:613277
26. Marin L, Andrisani A, Bordin L, et al. Sildenafil supplementation for women undergoing infertility treatments: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Med 2021; 10:4346
27. Massimiani M, Lacconi V, La Civita F, et al. Molecular signaling regulating endometrium-blastocyst crosstalk. Int J Mol Sci 2019; 21:23
28. Mostafa T. Oral phosphodiesterase type 5 inhibitors: nonerectogenic beneficial uses. J Sex Med 2008; 5:2502–2518.
29. Mostafa T. Useful implications of low-dose long-term use of PDE-5 inhibitors. Sex Med Rev 2016; 4:270–284.
30. Mostafa T. Non-sexual implications of phosphodiesterase type 5 inhibitors. Sex Med Rev 2017; 5:170–199.
31. MostafaT. Invitro sildenafil citrate use as a sperm motility stimulant. Fertil Steril 2007; 88:994–996.
32. Mostafa T. Tadalafil as an in vitro sperm motility stimulant. Andrologia 2007; 39:12–15
33. Patel, M . The socioeconomic impact of infertility on women in developing countries. Facts Views Vis Obgyn 2016; 8:59–61.
34. Saei Ghare Naz M, Ozgoli G and Sayehmiri K. Prevalence of infertility in Iran: A systematic review and meta-analysis. Urol J 2020; 17:338–345.
35. Senturk LM, Erel CT. Thin endometrium in assisted reproductive technology. Curr Opin Obstet Gynecol. 2008;20:221–228. doi: 10.1097/GCO.0b013e328302143c.
36. Shah J and Gangadharan A. Effect of intrauterine instillation of granulocyte colonystimulating factor on endometrial thickness and clinical pregnancy rate in women undergoing in vitro fertilization cycles: an observational cohort study. Int J Infertil Fetal Med 2014; 5:100–106
37. Sher G, Fisch JD. Effect of vaginal sildenafil on the outcome of in vitro fertilization (IVF) after multiple IVF failures attributed to poor endometrial development. Fertil Steril. 2002;78:1073–1076.
38. Takasaki A, Tamura H, Miwa I, et al. Endometrial growth and uterine blood flow: a pilot study for improving endometrial thickness in the patients with a thin endometrium. Fertil Steril 2010; 93:1851–1858.
39. Vardhan, S, Yadav, P, Agarwal, R, et al. Effect of sildenafil citrate and estradiol valerate on endometrial characteristics in ovulation-induced cycle in women with dysovulatory infertility. J SAFOG 2019; 11:164–166.
40. Yavangi M, Rabiee S, Nazari S, et al. Comparison of the effect of oestrogen plus Foeniculum vulgare seed and oestrogen alone on increase in endometrial thickness in infertile women. J Clin Diagn Res 2018; 12:QC01–QC04.
41. Zarif Golbar Yazdi H, Aghamohammadian Sharbaf H, Kareshki H, et al. Infertility and psychological and social health of Iranian infertile women: A systematic review. Iran J Psychiatr 2020; 15:67–79.
42. Zilberberg E, Smith R, Nayot D, et al. Endometrial compaction before frozen euploid embryo transfer improves ongoing pregnancy rates. Fertil Steril 2020; 113(5): 990–995

Стаття надана мовою оригіналу