Мелатонин как вспомогательная терапия при COVID-19

Мелатонин традиционно считается гормоном эпифиза,который обеспечивает взаимодействие организма с окружающей средой для информирования о световом режиме окружающей среды [1]. До недавнего времени основной сферой применения данного препарата были различные нарушения сна.Эффективность и безопасность экзогенного мелатонина у больных с нарушениями сна (инсомнией) была широко изучена в работах целого ряда авторов (Вейн А.М., Левин Я.И., 1997; Яхно Н.Н., 1997; Лазебник Л.Б., 1998) [2].

Однако последующие исследования выявили у мелатонина способность оказывать противосудорожное, антидепрессивное [3, 4], антинеопластическое [5], нейропротекторное, антиоксидантное [6] и гонадотропное действие и обладать некоторой терапевтической активностью при фармакотерапии шума в ушах, мигрени, нейродегенеративных заболеваниях, эпилепсии, раке грудной железы, заболеваниях дыхательной и сердечно-сосудистой системы [3, 5, 7, 8].

Цель работы – на основании аналитического обзора мировой литературы проанализировать фармакологическую активность мелатонина в аспекте клинического применения при COVID-19.

Биохимическим и физиологическим эффектам мелатонина, а также его клиническому применению в последнее время уделяется все больше и больше внимания. Так, по состоянию на май 2020 года в базе данных PubMed зарегистрировано более 26 000 работ, посвященных различным аспектам исследований его функций в организме, а также фармакотерапевтической активности.

В свете новых данных о возможной эффективности мелатонина как адъюванта при комплексном лечении COVID-19 представляет интерес патогенез последнего для определения возможных точек приложения препарата при этом заболевании.

COVID-19 впервые зарегистрирован в конце 2019 года в городе Ухань (Китай) и с тех пор регистрируется по всему миру. Известно, что до 2002 года коронавирусы рассматривались в качестве агентов, вызывающих нетяжелые заболевания верхних дыхательных путей (с крайне редкими летальными исходами). Однако в конце 2002 года появился коронавирус (SARS-CoV), возбудитель атипичной пневмонии. Всего за период эпидемии в 37 странах мира было зарегистрировано более 8000 случаев, из них 774 со смертельным исходом. С 2004 года новых случаев атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, не зарегистрировано.

В 2012 году мир столкнулся с очередным коронавирусом (MERS-CoV), возбудителем ближневосточного респираторного синдрома, также принадлежащему к роду Betacoronavirus.Основным природным резервуаром коронавирусов MERSCoV являются одногорбные верблюды (дромадеры). С 2012 года по 31 января 2020 года зарегистрировано 2519 случаев коронавирусной инфекции, вызванной вирусом MERS-CoV, из которых 866 закончились летальным исходом. Все случаи заболевания географически ассоциированы с Аравийским полуостровом. Сегодня MERS-CoV продолжает циркулировать и вызывать новые случаи заболевания.

Новый коронавирус SARS-CoV-2 семейства Coronaviridae представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относится к линии Beta-CoV B. Вирус отнесен ко второй группе патогенности, как и некоторые другие представители этого семейства (вирус SARS-CoV, MERS-CoV). Коронавирус SARS-CoV-2 предположительно является рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучих мышей и неизвестным по происхождению коронавирусом. Генетическая последовательность SARS-CoV-2 сходна с последовательностью SARS-CoV по меньшей мере на 79% [9].

Известно, что наиболее распространенным клиническим проявлением или осложнением нового варианта коронавирусной инфекции является двусторонняя пневмония. У 3–4% пациентов зарегистрировано развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и острое повреждение легких (ARDS/ALI).

Клинические проявления COVID-19 носят стадийный характер. На первой стадии в легких случаях они трудно отличимы от клиники других респираторных инфекций: повышение температуры (около 90%), насморк, кашель сухой или с небольшим количеством мокроты (до 70%), одышка (55%), слабость (40%), ощущение заложенности в грудной клетке (до 20%), возможны диарея, боль в мышцах, головная боль, сердцебиение и др. На 5–6-й день ухудшается самочувствие и затрудняется дыхание, на 7–8-й день либо наступает улучшение, либо проявляются признаки тяжелой пневмонии и респираторного дистресс-синдрома, могут присоединяться сильная одышка и резкая слабость, легочная и/или сердечная недостаточность, полиорганная недостаточность и септический шок.

Неконтролируемое прогрессирующее воспаление в легких вызывает острое диффузное альвеолярное повреждение, распознаваемое как участки с непрозрачностью матового стекла. По мере прогрессирования ОРДС в острой фазе наблюдается альвеолярный отек, интерстициальное воспаление и компрессионный ателектаз. Пациентам с COVID-19, страдающим ARDS/ALI, часто требуется интубация и инвазивное вмешательство, искусственная вентиляция легких для облегчения дыхания, поскольку увеличение гипоксической дыхательной недостаточности приводит к острому диффузному альвеолярному повреждению.

Все указанные признаки тяжелого течения COVID-19 проявляются вследствие развития так называемого цитоки нового шторма – чрезмерного иммунного ответа, который сопровождается обильным выделением провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, IL-6, IF-γ, monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1). Интерлейкин-1бета (IL-1β) является мощным провоспалительным цитокином, который участвует в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома, потому что инициация гипоксемии (низкий уровень кислорода в крови) индуцируется передачей сигналов IL-1β. Продукция IL-1β строго контролируется и зависит от активации белка NLRP3 [10].

Подобная реакция отмечается также при тяжелом течении гриппа А, гриппа H1N1 и некоторых других осложненных вирусных инфекций. Тяжелое течение гриппа объясняют именно избытком цитокинов и их стимулирующим эффектом на активность трипсина и матриксных металлопротеаз-9 (ММП-9) в клетках органов и тканей, в том числе в клетках эндотелия, что приводит к повреждению тканей, нарушению продукции АТФ, что вызывает нарушение энергетического баланса клеток (Шипилов М.В., 2013).

Чрезмерное воспаление, окисление и чрезмерный иммунный ответ с большой вероятностью способствуют тяжелому течению COVID-19 и последующему прогрессированию до острого повреждения легких, острого респираторного дистресс-синдрома и часто смерти.

Рис. 1. Лекарственные препараты для лечения COVID-19 (поматериалам https://dec.gov.ua/).

Сообщалось, что при COVID-19 успешно применяется препарат Remdesivir – ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRP), который в 2019 году был разработан биофармацевтической компанией «Gilead Sciences» (Фостер-сити, Калифорния, США) для лечения вирусов гриппа и лихорадки Эбола. В 2020 году экспериментальный препарат Remdesivir был одобрен FDA (США) для применения в экстренных случаях при коронавирусной инфекции COVID-19. Фармакодинамика Remdesivir заключается в антагонизме с АТФ, поэтому потенциально возможны побочные эффекты в связи с неселективностью препарата.

Государственный Экспертный Центр МЗ Украины (ГЭЦ МЗ Украины) официально присоединился к стратегии «offlabel» (применение с медицинской целью не соответствует инструкции по основному медицинскому применению препарата) при лечении COVID-19. В Украине к допущенным препаратам, которые не испытаны против коронавирусов, но могут использоваться на усмотрение врача, относятся: Лопинавир, Ритонавир, Ремдесивир, Фавипиравир, а также гидроксихлорохин, иммуноглобулин для внутривенного использования (IVIG) [11].

Однако следует обратить внимание, что на своем сайте ГЭЦ МЗ Украины отмечает, что «проект создан с целью распространения достоверной экспертной информации на основании анализа данных ВОЗ и официальных государственных учреждений включительно с регуляторными органами по лекарственным препаратам разных стран мира экспертами Государственного экспертного центра МЗ Украины».

Для пациентов ГЭЦ МЗ Украины подчеркивает, что «данный сайт не содержит рекомендаций по самостоятельному использованию лекарственных средств. Все препараты следует использовать только по назначению вашего врача после соответствующей консультации, … если имеете симптомы респираторного заболевания или подозрение на наличие коронавирусной инфекции» (по материалам https://dec.gov.ua/covid-19/).

В настоящее время идут настойчивые поиски более селективных препаратов, которые будут действовать на ферменты человека и проявлять свою активность при воздействии патогенного фактора – вируса (по аналогии с блокаторами индуцируемой при воспалении ЦОГ-2 – нестероидными противовоспалительными средствами). К таким перспективным ферментам при вирусной инфекции относят «патогенную» киназу PAK1 человека, которая необходима для развития вирусной инфекции, а также принимает участие в развитии рака, воспаления и иммуносупрессии [12].

Установлено, что угнетающим действием на киназу РАК1 человека обладает мелатонин, который имеет широкий спектр других видов фармакологической активности против PAK1, таких, как противораковое, иммуностимулирующее, антиинфекционное, противовоспалительное, анальгетическое, гипногенное и т.д. [1, 4–8, 12].

Известно, что мелатонин является производным биогенного амина – серотонина, который, в свою очередь, синтезируется из аминокислоты триптофана, поступающей с пищей. Попав с кровотоком в эпифиз, эта аминокислота превращается в серотонин в два этапа, с участием ферментов триптофангидроксилазы и 5-окситриптофан-декарбоксилазы. Затем, также в две стадии, с помощью ферментов N-ацетилтрансферазы (NAT) и оксииндол-О-метилтрансферазы (HIOMT) из серотонина образуется мелатонин (рис. 2).

Рис. 2. Виды действия мелатонина на организм (по материалам кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГУ «ДМА МЗ Украины»)

Хорошо известны основные функции мелатонина:

• регулирует деятельность эндокринной системы, артериальное давление, периодичность сна;

• определяет сезонную ритмику;

• замедляет процессы старения;

• усиливает эффективность функционирования иммунной системы;

• обладает антиоксидантными свойствами;

• влияет на процессы адаптации при быстрой смене часовых поясов.

Кроме того, мелатонин участвует в регуляции функций пищеварительного тракта, работы клеток головного мозга [1, 4–8, 12].

Важнейшая функция мелатонина – это антиоксидантная активность, проявляющаяся в организме повсеместно, так как мелатонин проникает во все органы и ткани [1, 2, 6].

Антиоксидантный эффект мелатонина был открыт американским ученым Расселом Рейтером в 1993 году и подтвержден в многочисленных исследованиях [1–4, 6]. Основная направленность антиоксидантного действия мелатонина – защита ядерной ДНК, протеинов и липидов клетки. Защитное действие этого гормона может проявляться в любой клетке живого организма и в отношении всех клеточных структур.

Механизм антиоксидантного действия мелатонина связан с его выраженной способностью нейтрализовать свободные радикалы, в том числе образующиеся при перекисном окислении липидов, а также с активизацией в его присутствии глутатионпероксидазы – мощного эндогенного фактора ферментативной защиты от радикального окисления [1, 6].

Рядом экспериментальных исследований доказано, что мелатонин обладает значительно большей активностью в отношении нейтрализации агрессивного гидроксил-радикала по сравнению с такими антиоксидантами, как глутатион и маннитол. При нейтрализации пероксильных радикалов мелатонин оказывается в 2 раза активнее витамина Е (Анисимов В.Н., 2012) [6]. Сегодня можно с уверенностью утверждать, что мелатонин – самый сильный из известных эндогенных поглотителей свободных радикалов [1, 6].

Мелатонин может уменьшить иммуносупрессию, вызванную хроническим стрессом и недосыпанием. Социальный кризис COVID-19 привел к массированному и длительному стрессу, тревоге и недосыпанию, которые должны стать предметом системного научного анализа. Эти очевидные факторы могут оказать серьезное негативное влияние на иммунную систему и способность людей противостоять COVID-19, а также другим инфекциям. Стресс и недосыпание могут оказывать двойное негативное влияние на иммунную систему, вызывая иммуносупрессию [1–4].

На основании экспериментов и клинических наблюдений была сформулирована концепция, что эпифиз и его гормон мелатонин входят в защитную систему организма от неблагоприятных воздействий. Эпифиз и мелатонин играют неспецифическую роль, но эпифизарная поддержка осуществляется на всех уровнях борьбы со стрессом. Было показано, что мелатонин способен менять отрицательное эмоциональное состояние, снижать тревожность, которая провоцируется различными стрессорами. Восстановление (даже частично) нормальных привычек сна и уменьшение беспокойства с помощью мелатонина могут оказать существенное влияние на здоровье населения во время текущего кризиса COVID-19. Согласно многочисленным наблюдениям, гормон стабилизирует деятельность различных эндокринных систем, дезорганизованных стрессом, в том числе ликвидируя избыточный стрессовый адреналовый гиперкортицизм (Ковальзон В.М., 2004) [1–4].

Последствием длительных стрессов является стрессовый иммунодефицит. В течение последних 20 лет удалось установить роль мелатонина в регуляции иммунной защиты. К настоящему времени доказано, что рецепторы к мелатонину присутствуют на мембранах многих иммуннoкомпетентных клеток. Экзогенный мелатонин стимулирует продукцию интерлейкинов и гамма-интерферона лимфоцитами, удаление эпифиза или введение препаратов, подавляющих синтез мелатонина, сопровождается угнетением продукции антител и пролиферации в костном мозге клеток – предшественников гранулоцитов и макрофагов (Анисимов В.Н., 2012) [1, 4]. Таким образом, мелатонин способствует нормализации иммунологических показателей.

Мелатонин и другие эпифизарные гормоны могут быть отнесены к числу геропротективных. Установлена связь между степенью возрастной инволюции эпифиза и «старением» клеток и тканей. Известно, что при старении снижается степень иммунологической защиты, а мелатонин, как уже неоднократно указывалось, имеет иммуномодулирующую активность. Мелатонин стимулирует иммунную систему, действуя как иммуномодулятор, так как участвует в регуляции функции тимуса и щитовидной железы, повышая активность Т-клеток и фагоцитов, что является предупреждением для ряда заболеваний и, как показывают лабораторные исследования, замедляет рост семи видов раковых клеток, включая раковые клетки грудной и предстательной желез [5, 6].

Один из поводов для данного интереса – это появление информации о том, что уровень мелатонина в организме в какой-то мере может быть определяющим фактором в устойчивости организма к вирусу [13–16]. Тот факт, что провоспалительные эффекты «цитокинового шторма» индуцируются активацией воспалительных соединений NLRP3, способность мелатонина ингибировать воспалительные процессы NLRP3 поднимает эту интересную молекулу до действительно уникального положения в борьбе с COVID-19 [10, 14, 16]. Можно предположить, что если у пациента, независимо от возраста, количество мелатонина в организме находится на достаточном уровне, то вероятность развития COVID-19 и ARDS/ALI будет значительно снижена. Мелатонин является причиной, по которой дети в возрасте до 9 лет редко проявляют тяжелые симптомы. На самом деле у детей могут проявляться легкие симптомы или вообще не проявляться, даже если они были заражены SARS-CoV-2 [1, 7, 8].

Исследования продемонстрировали, что максимальные уровни мелатонина, измеренные у здоровых взрослых в возрасте от 65 до 70 лет, оказались около 49,3 пг/мл, взрослые старше 75 лет имеют максимальный уровень в 27,8 пг/мл. Однако у маленьких детей уровень мелатонина чрезвычайно высок по сравнению со взрослыми. Дети в возрасте от 1 до 5 лет имели максимальный уровень мелатонина в 325 пг/мл, а у детей в возрасте от 5 до 11 уже меньше – до 133 пг/мл. На сегодняш известно, что дети страдают от COVID-19 не так сильно, как их пожилые родственники, и уровень мелатонина у них намного выше (Shneider, Kudriavtsev, Vakhrusheva, 2020).

Еще одним аргументом в пользу мелатонина является тот факт, что летучие мыши (как вероятный резервуар SARSCoV-2) –это ночные животные, обладающие высоким уровнем мелатонина, что также может способствовать их высокой противовирусной устойчивости [1, 2, 7, 8, 10].

Результаты двух исследований свидетельствуют, что мелатонин продемонстрировал благоприятное действие при остром респираторном стрессе различного происхождения – вирусном, бактериальном и радиационном (Wu X. с соавт., 2019; Yip H.-K. с соавт., 2013) [17, 18].

Мелатонин не обладает «классическим» противовирусным действием, но имеет непрямое противовирусное действие при экспериментальном введении при вирусном энцефалите, снижая виремию и количество летальных исходов у мышей. Благодаря своим антиоксидантным свойствам он вызывает подавление острого окислительного повреждения легких (Еn-Nathan D., Maestroni G.J., Lustig S., Conti A., 1995) [19].

На животных моделях сепсиса показана способность мелатонина поддерживать митохондриальный гомеостаз, снижать количество активных форм кислорода и выработку провоспалительных цитокинов. Было показано, что мелатонин ингибирует воспаление NLRP3 у мышей с септическими состояниями миокарда, предотвращая тяжелое повреждение миокарда, сердечную недостаточность и значительно повышая выживаемость септических грызунов [6, 8].

Ценным эффектом мелатонина является способность снижать высвобождение провоспалительных цитокинов, важнейшая роль которых в виде «цитокинового шторма» при COVID-19 была описана выше (Boga J.A., Coto-Montes A., Rosales-Corral S.A., Tan D.-X., Reiter R.J., 2012) [10, 14].

Интересная точка зрения высказана в работе, в которой мелатонину отводится роль не только как антиоксиданту, снижающему риски оксидативного стресса при воспалении, но и как фактору профилактики развития «цитокинового шторма», с развитием которого и связывают высокие риски летальности [16].

Вирусное (или другой этиологии) снижение уровня мелатонина способствует первоначальному «цитокиновому шторму» [10, 14]. Мелатонин, стимулируя ген Bmal1, противодействуя вирусному ингибированию этого гена и пируват-дегидрогеназы – фермента цикла Кребса, тем самым активирует окислительное фосфорилирование и продукцию АТФ. Это особенно актуально для иммунных клеток, где смещение метаболизма от гликолитического (при дефиците кислорода) к окислительному фосфорилированию переключает клетки с активированных (при COVID-19) на «спокойные» фенотипы. Следовательно, провоцируемый вирусами «цитокиновый шторм» может контролироваться мелатонином (рис. 3) [10, 14, 20].

На сегодня было проведено несколько исследований, которые демонстрируют способность мелатонина ослаблять воспаление и интенсивность «цитокиновых бурь» у пациентов с COVID-19 [10, 12–16].

Мелатонин эффективен у пациентов, госпитализированных с COVID-19 за счет снижения проницаемости сосудов, беспокойства, использования седативных средств и улучшения качества сна [12–16, 21].

Мелатонин можно применять в комбинации с лекарствами и средствами лечения COVID-19. Например, мелатонин и альфа-липоевая кислота могут уменьшить повреждение почек от окислительного стресса, вызванного комбинацией противовирусных препаратов лопинавир/ритонавир. Следовательно, если мелатонин используется в качестве адъюванта для этой комбинации, побочные эффекты комбинации лекарственных средств могут быть уменьшены, а доза увеличена. Исследования in vitro показали, что рибавирин в сочетании с мелатонином демонстрирует улучшенные свойства для ингибирования репликации и респираторно-синцитиального вируса. Применение мелатонина в качестве адъюванта при лечении COVID-19 хлорохином и гидроксихлорохином может снизить необходимые дозы и, следовательно, токсичность этих агентов. Мелатонин можно использовать в сочетании с кортикостероидами для уменьшения отеков с большей эффективностью у пациентов, страдающих пневмо нией с SARS-CoV-2. Очевидна необходимость клинических испытаний для проверки эффективности мелатонина в каче стве адъюванта, используемого в сочетании с другими лекарственными средствами [9, 11, 12].

Рядом авторов установлено, что мелатонин при COVID-19 может оказывать патогенетическое действие [12–17].

Коронавирус SARS-CoV-2 или COVID-19, вызывая респираторное заболевание даже с летальным исходом, вероятнее всего, находит возможность «ускользать», «уходить» из-под цитостатического (блокада репликации вируса), цитолитического, вирулоцидного действия не только возможностей эндогенной иммунологической защиты, но и средств прямой противовирусной, таргетной медикаментозной терапии. Вероятнее всего, коронавирусы очень быстро подчинили себе силы как системной (преимущественно В-лимфоциты), так и возможности преимущественно Т-лимфоцитарного звена клеточного иммунитета.

Даже для существующего препарата иммуноглобулина для внутривенного использования, не имеющего специфических антител к SARS-CoV-2, какой-либо вероятный терапевтический эффект будет неспецифическим. Препараты IVIG следует отличать от использования реконвалесцентной плазмы (convalescent plasma) или гипериммунного иммуноглобулина (hyperimmune immunoglobulin, H-IVIG), которые имеют специфические антитела к SARS-CoV-2 (по материалам https://dec.gov.ua/covid-19/).

Рис. 3. Патогенез COVID-19 и потенциальные точки приложения мелатонина как адьюванта при COVID-19

Может следует использовать методологический подход к лекарственной терапии COVID-19, существующий в современной онкологии? Разрабатываемые и используемые генноинженерные моноклональные высокоселективные гуманизированные IgG 1-4 антитела к определенным рецепторам – это ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, также известные как чекпойнт-ингибиторы (check-point inhibitors) – группа современных иммуноонкологических препаратов, механизм действия которых направлен на восстановление нормального противоопухолевого иммунного ответа путем блокирования ингибиторных рецепторов Т-лимфоцитов, так называемых ключевых точек иммунитета:

а) антигена 4-го типа, ассоциированного с антицитотоксическим Т-лимфоцитом (CTLA-4)

б) белка программируемой клеточной гибели (PD-1)

в) его лигандов PD-L1 и PD-L2

г) связанных с ними ингибиторных сигналов, позволяющих опухолевым клеткам уклоняться («ускользать») от иммунологического надзора.

Современным иммуноонкологическим препаратам в определенной степени удается восстановить нормальный противоопухолевый иммунный цикл и не позволить раковым клеткам «уйти», «ускользнуть», «спрятаться» от иммунологического надзора. Ипилимумаб, атезолизумаб, авелумаб и др. онкоиммунологические лекарственные средства просто «обязаны» заблокировать чекпойнты или контрольные, ключевые точки иммунного ответа или ингибиторные рецепторы Т-лимфоцитов, когда собственная иммунологическая защита «срабатывает» и опухолевая клетка погибает. Иммуноонкология сегодня – это рациональное совместное использование иммуноонкологических и противоопухолевых средств таргетной терапии.

Лечение респираторной коронавирусной SARS-CoV-2 инфекции – это поиск, разработка и внедрение в экспериментальную, а затем и в клиническую практику иммуновирусных чекпойнт-ингибиторов. Придет время и иммуновирусная фармакотерапия придет на помощь пока беспомощной противовирусной таргетной, в том числе терапии антиCOVID-19. А пока возможными помощниками остаются средства поддерживающей терапии. И наш акцент на мелатонин остается оправданным. Тем более что с точки зрения фармакоэкономики, мелатонин остается недорогим препаратом с достаточно масштабным производством.

Препарат имеет длительный срок хранения, простой без особых условий способ транспортировки. Даже при случайном нарушении режима применения мелатонин не вызывает серьезных побочных эффектов. Мелатонин не следует применять в первой половине дня при условии яркого дневного освещения.Продолжительность курса определяет врач. Схема и доза применения мелатонина устанавливается индивидуально. Вообще для лечения мелатонин назначают взрослым в дозе 3–6 мг (1–2 таблетки) в сутки за 30 мин перед сном каждый день, желательно в одно и то же время. С профилактической целью обычно назначают по 1–2 таблетки в сутки за 30 мин перед сном, желательно в одно и то же время ежедневно. При бессоннице взрослым – внутрь от 1/2 до 2 таблеток за 30–40 мин до сна, запивая водой. Для адаптации при смене часовых поясов – по 1–2 таблетки раз в день, в 18 ч, в течение одной недели, начиная прием за 3 дня до авиаперелета или переезда. Для лечения хронических нарушений сна (в том числе при сопутствующей АГ и/или гиперхолестеринемии) у пациентов пожилого возраста препарат назначают в минимальной эффективной дозе 1,5 мг (1/2 таблетки) 1 раз в сутки за 30 мин перед сном. При недостаточной эффективности дозу повышают до 3 мг. Отмену препарата следует проводить постепенно, снижая дозу в течение 1–2 нед.

Профилактическая доза мелатонина обеспечивает подъем концентрации препарата в плазме крови до 50–120 пг/мл, что является средним ночным уровнем гормона у взрослых. Доза во время инфекции COVID-19 – от 5 до 50 мг. И если меньшие дозы мелатонина предназначены для людей с легкими или отсутствующими симптомами коронавирусной инфекции, то более высокие – для людей «вечернего» возраста, имеющих сопутствующую патологию и/или находящихся в зоне повышенного риска. Высокие дозы мелатонина рекомендуется поддерживать аскорбиновой кислотой [22–24].

Таким образом, использование мелатонина для ослабления медицинских и общественных проблем в условиях всемирной вспышки пандемии может быть существенной и социально ответственной мерой сохранения и поддержания здоровья.

1. Мелатонин является гормоном эпифиза и до недавнего  времени эффективно использовался в клинической практике для лечения инсомний.

2. Фармакологическая активность мелатонина в аспекте клинического применения при COVID-19 связана с его антиоксидантной и антистрессовой активностью, что может быть эффективно использовано в условиях коронавирусной инфекции.