Бета-адреноблокаторы в практике врача-кардиолога: фокус на бетаксолол

Последние данные доказательной медицины о применении бета-адреноблокаторов в лечении кардиоваскулярной патологии заставили врачей-кардиологов задуматься о целесообразности данной стратегии. Этому способствовала публикация результатов нескольких исследований, в которых, в частности, атенолол не проявил должной эффективности и уступал некоторым относительно недавно созданным препаратам других групп. Относятся ли подобные данные ко всем бета-адреноблокаторам? Имеют ли бета-адреноблокаторы преимущества в лечении кардиоваскулярных заболеваний? Хотелось бы ответить на эти наиболее часто задаваемые вопросы относительно применения бета-адреноблокаторов в целом, и бетаксолола в частности.

Каковы классификации бета-адреноблокаторов?

1. Общее свойство всех радреноблокаторов: способность блокировать периферические бета-адренорецепторы.
2. Различия между препаратами этой группы: по отношению к бета-адренорецепторам, наличию внутренней симпатомиметической активности, липофильности.

Селективность — это хорошо или плохо?

По степени селективности бета-адреноблокаторы различают следующим образом: неселективные, т.е. блокирующие бета1- и бета2-адренорецепторы. Представителями данной группы являются пропранолол, тимолол, соталол.

Какие побочные эффекты вызывает блокада бета2-адренорецепторов?

В основном это спазм периферических артерий и бронхоспазм.

Селективные, блокирующие только бета1-рецепторы, бета-адреноблокаторы лишены этих недостатков. Следует отметить, что по степени селективности бетаксолол превосходит ряд других бета-адреноблокаторов, в частности, метопролол и атенолол, а, следовательно, вероятность развития побочных эффектов при его применении меньше.

Известно, что селективность бета-адреноблокаторов является дозозависимой и при применении препаратов в больших дозах исчезает. Однако, у бетаксолола бета1-селективность сохраняется даже при высоких, не применяемых на практике доз препарата (80 мг/сут) [1].

Некоторые бета-адреноблокаторы обладают способностью не только блокировать, но и стимулировать p-рецепторы, вызывая вазодилатацию. К этим препаратам относятся пиндолол, ацеботолол, окспренолол. Следует также отметить, что бета-блокаторы без внутренней симпатомиметической активности с точки зрения предотвращения риска сердечно-сосудистых осложнений наиболее эффективны. Бетаксолол не имеет внутренней симпатомиметической активности.

Липофильность или гидрофильность бета-блокаторов?

Липофильность бета-адреноблокаторов определяет их способность повышать тонус блуждающего нерва, так как определяет степень проникновения этих препаратов через гематоэнцефалический барьер. Экспериментально доказано, что это свойство имеет важное значение в механизме антифибрилляторного действия бета-адреноблокаторов. Имеются клинические данные, согласно которым применение препаратов, обладающих липофильностью (клинически доказано для пропранолола, тимолола и метопролола), сопровождается более существенным снижением частоты внезапной смерти у пациентов высокого риска. Клиническое значение липофильности и способности препарата проникать через гематоэнцефалический барьер нельзя считать полностью установленным в отношении таких эффектов центрального действия, как сонливость, депрессии, галлюцинации, так как не доказано, что водорастворимые бета1-адреноблокаторы, такие как атенолол, реже вызывают подобные нежелательные эффекты.

Липофильные бета-блокаторы: пропранолол и метопролол

Свойства: хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), однако метаболизируются печенью; низкая биодоступность и короткий период полувыведения.

Высокогидрофильные бета-блокаторы: атенолол и эсмолол.

Свойства: cтепень их всасываемости в ЖКТ очень вариабельна. Основной путь выведения — через почки (почечная экскреция), вследствие чего период полувыведения может увеличиваться при почечной недостаточности.

Умеренно липофильные бета-блокаторы: карведилол, бисопролол и бетаксолол. Обладают двойным путем выведения; достаточно продолжительное действие и низкая вариабельность концентрации в плазме. Например, при сравнении бетаксолола, применяемого в дозе 10 мг/сут, и атенолола в дозе 50 мг/сут, оказалось, что вариабельность плазменной концентрации атеноло ла на протяжении суток в 3 раза выше вариабельности концентраций бетаксолола [2].

Какова фармакокинетика бетаксолола?

Бетаксолол характеризуется как высокоселективный, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью, умеренно липофильный бета-адреноблокатор, обеспечивающий оптимальные фармакокинетические характеристики (биодоступность при приеме внутрь — 85%, период полувыведения — около 24 часов).

Выведение бетаксолола из организма осуществляется с участием почек, и лишь 10% его дозы подвергается биотрансформации в печени. Последнее обстоятельство снижает вариабельность фармакокинетики бетаксолола и индивидуальной чувствительности к препарату, что облегчает подбор доз в клинических условиях. Максимальное содержание бетаксолола в крови регистрируется через 3-4 ч после приема внутрь. Период полувыведения препарата составляет около 18 ч. Бетаксолол в 4 раза прочнее, чем пропранолол, метопролол и атенолол, связывается с бета1-адренорецепторами, что обеспечивает стабильность его клинических эффектов и уменьшает риск развития синдрома отмены при пропуске приема препарата.

Снижение частоты сердечных сокращений. За и против

Снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) обеспечивает снижение потребности миокарда в кислороде, что является основой антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов. Важно, чтобы контроль за ЧСС был обеспечен не только в покое, но и в условиях физической нагрузки [3]. В современных международных экспертных рекомендациях по лечению ИБС с применением бета-адреноблокаторов целевая ЧСС составляет от 55 до 60 уд/мин, а в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца в тяжелых случаях ЧСС можно снизить до 50 уд/мин и менее [4].

Эффективно подобранная доза бета-адреноблокатора должна ограничивать рост ЧСС при нагрузке до 75% от частоты, при которой появляются ангинозные боли или ишемические изменения ЭКГ.

Какова способность бетаксолола влиять на ЧСС?

Еще в 1990 г. была изучена способность бетаксолола воздействовать на ЧСС у 24 больных со стабильной стенокардией напряжения. Последовательно назначали бетаксолол в дозах от 5 до 80 мг/сут. Эффективным считали такое влияние на ритм, при котором ЧСС в состоянии покоя поддерживалась на уровне 50-60 в мин, а ее прирост на I ступени нагрузочного теста составлял не более 20%. Критерием клинической эффективности было уменьшение количества приступов стенокардии за сутки на 75%, что достигалось при средней дозе препарата 12±5 мг/сут. Для эффективного поддержания ЧСС требовалась доза 28±29 мг/сут [5].

Снижение ЧСС при применении бетаксолола зависит от дозы. У здоровых добровольцев бетаксолол в дозах 10, 20, 40 и 80 мг в сутки при физической нагрузке постепенно уменьшал прирост ЧСС. Однако при увеличении дозы препарата более 40 мг дополнительного снижения ЧСС не происходило [6].

Таким образом, бетаксолол обеспечивает достаточное снижение ЧСС при назначении обычных доз лекарства.

Артериальная гипертензия и бета-адреноблокаторы. Каковы цели медикаментозной терапии в соответствии с рекомендациями ESH/ESC2007 года?

В июне 2007 г. в Милане на конференции European Society of Hypertension (ESH) было представлено новое руководство по лечению артериальной гипертензии (АГ). Рекомендации созданы совместно с ESH и ESC [7]. В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. подчеркивается необходимость снижения АД как основной цели лечения пациентов с АГ.

В связи с этим в рекомендациях 2007 г. подчеркивается положение о том, что как начальная, так и поддерживающая антигипертензивная терапия может проводиться различными классами препаратов. Кроме того, большинство пациентов для достижения целевых уровней АД нуждается в комбинированной терапии, что нивелирует необходимость специального выбора какого-либо особого препарата для начального антигипертензивного лечения.

Итак, для лечения пациентов с АГ могут быть использованы тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ и бета-блокаторы. Именно комбинированная терапия является основой современной терапии ведения пациентов, обеспечивая достижение целевого уровня АД. Стратегия ведения пациентов (начало медикаментозного лечения, определение целевого уровня АД, использование комбинированной терапии, определение показаний к назначению других кардиоваскулярных препаратов) всецело зависит от исходного уровня кардиоваскулярного риска и его изменений в процессе лечения пациента. Все пациенты высокого риска нуждаются в обязательном включении в терапию антитромбоцитарных (аспирин) и липидоснижающих (статины) препаратов, что значительно улучшает их прогноз.

Для бета-адреноблокаторов доказанной является их эффективность по предотвращению неблагоприятных исходов у больных с ИБС, особенно перенесших ИМ, имеющих признаки сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, тахиаритмии. Все это расширяет возможности к дополнительному назначению бета-блокаторов при сопутствующих заболеваниях на фоне АГ [7, 8].

Все сведения, касающиеся преимуществ различных классов перед бета-адреноблокаторами, получены для атенолола, который проиграл в исследовании LIFE лозартану, а в исследовании ASCOT — амлодипину (в комбинации с периндоприлом), т. е. более современным препаратам.

Каковы данные доказательной медицины относительно эффективности бетаксолола по сравнению с другими бета-адреноблокаторами при лечении больного с артериальной гипертензией?

В 1992 г. в рандомизированном двойном слепом исследовании бетаксолол показал высокую эффективность в отношении снижения артериального давления (АД) в дозах 5, 10 и 20 мг/сут. Снижение АД наблюдалось во всех группах, выраженность эффекта зависела от дозы препарата. Доля больных, у которых терапия бетаксололом позволила нормализовать АД, была достоверно выше в группах, получавших 10 и 20 мг препарата (66 и 76% соответственно). В группе больных, получавших 5 мг бетаксолола в сутки, АД нормализовалось только в 49% случаев [8].

Эффективность бетаксолола при АГ подтверждена и данными суточного мониторирования АД. При лечении небольшой группы из 21 больного АГ бетаксололом в дозе 20 мг/сут среднее систолическое АД (САД) снизилось со 136 до 126 мм рт. ст., среднее диастолическое АД (ДАД) — с 87 до 80 мм рт. ст., ЧСС уменьшилась с 80 до 63 в минуту. Снижение АД и ЧСС было достоверным и в дневное, и в ночное время [9].

Как было показано в рандомизированном исследовании, гипотензивная эффективность 20 мг бетаксолола в сутки и 25 мг хлорталидона в сутки достоверно не различается. При этом комбинированная терапия этими двумя препаратами позволяет достигать дополнительного снижения САД на 14 мм рт. ст. [10].

Как бетаксолол влияет на вариабельность сердечного ритма (ВСР)?

ВСР является важным прогностическим маркером в оценке риска сердечно-сосудистых осложнений. Влияние бетаксолола на вариабельность ритма при физической нагрузке была изучена на небольшой группе, состоящей из 17 больных АГ. Пациенты получали препарат в дозе 5 мг/сут в течение 3 недель. Тредмил-тест проводился до и после лечения. Бетаксолол эффективно снижал максимальное АД и ЧСС и увеличивал вариабельность ритма, что улучшало прогноз больных АГ [11].

Комплайенс бетаксолола. Каковы преимущества?

Бетаксолол — бета-адреноблокатор длительного действия. Оптимальным является режим его назначения однократно в сутки. Возможность использовать такой режим приема позволяет существенно повысить приверженность больных к лечению. Гипотензивное действие бетаксолола сохраняется более 24 часов. В двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали эффективность бетаксолола и атенолола у больных АГ и безопасность этих препаратов в условиях, воспроизводящих пропуск ежедневного приема препаратов. За 6 недель лечения оба препарата продемонстрировали достаточную гипотензивную эффективность — в группе бетаксолола целевое АД было достигнуто у 87% больных, в группе атенолола — у 82%. Частота побочных эффектов также не различалась. На 6-й неделе лечения в течение 2 суток прием препарата заменялся приемом плацебо. Контроль остаточного эффекта терапии проводился на 2-е сутки пропуска препарата с помощью суточного мониторирования. Оказалось, что АД и ЧСС в группе бетаксолола оказались достоверно ниже, чем в группе атенолола. Таким образом, бетаксолол за счет своего продолжительного эффекта более безопасен у больных с недостаточной приверженностью к лечению [12].

Возможна ли монотерапия бетаксололом?

Согласно современным рекомендациям, большинству больных АГ приходится принимать более одного антигипертензивного препарата. Более того, в некоторых рекомендациях сказано, что при превышении целевого уровня АД более чем на 40/20 мм рт. ст. лечение следует начинать с комбинированной терапии. Однако, существуют ситуации, когда целесообразно начинать лечение с монотерапии бета-блокаторами.

При монотерапии АГ бетаксо лолом с индивидуальным титрованием дозы до эффективной показатели АД до целевого уровня (не выше 130/80 мм рт. ст.) были скорригированы у 60% пациентов. Эффективные дозы, обеспечивавшие снижение АД до целевого уровня, варьировались в диапазоне 10-20 мг/сут. Гипотензивный эффект бетаксолола является дозозависимым и повышается при наращивании дозы препарата. При суточном мониторировании достоверное снижение АД отмечено через 8 ч после приема препарата. Максимальный гипотензивный эффект регистрируется через 12 ч после приема, а через 24 ч сохраняется с соотношением максимального и остаточного эффекта (индекс Т/Р 67%) [13]. В многоцентровом исследовании с участием 4685 пациентов клиническая эффективность бетаксолола была исследована в диапазоне доз 10-40 мг/сут и установлено, что его эффективность повышается по мере увеличения продолжительности терапии, особенно в отношении систолического АД [14].

Стабильность гипотензивного эффекта препарата в утренние часы при однократном приеме в течение суток имеет важнейшее клиническое значение в профилактике тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, ассоциирующихся с АГ, и снижает риск гипертензивных реакций и тахикардии при случайном пропуске приема препарата.

Какова доказательная база эффективности применения бетаксолола при стенокардии?

В соответствии с рекомендациями ESC 2006 г. по ведению больных со стенокардией применение адреноблокаторов при отсутствии противопоказаний является обязательным [15]. Клиническая ценность бета-адреноблокатора бетаксолола при ИБС может считаться вполне доказанной [16,17]. Применение бета-адреноблокаторов обеспечивает достоверное (в среднем на 30%) снижение сердечно-сосудистой летальности (на 36-48% в зависимости от уровня риска). Препараты этого класса являются единственной группой лекарственных средств, для которых доказана эффективность в плане профилактики внезапной смерти у пациентов, перенесших ОИМ [16,18].

Клинические данные свидетельствуют о том, что липофильность является важным свойством препарата, которое по крайней мере отчасти объясняет клиническую ценность бета-адреноблокаторов в профилактике внезапной аритмической смерти при ОИМ и в постинфарктный период, так как их ваготропное антифибрилляторное действие имеет центральное происхождение [16, 19]. При длительном применении липофильных бета-адреноблокаторов особенно важным эффектом представляется ослабление стресс-индуцированного подавления тонуса блуждающего нерва и усиление ваготропного влияния на сердце. Полагают, что превентивное кардиопротективное действие, в частности, снижение внезапной смерти в отдаленном постинфарктном периоде, в значительной мере обусловлено именно этим эффектом бета-адреноблокаторов. Эффективность бета-адреноблокаторов при ИБС объясняется как их антифибрилляторным, антиаритмическим, так и антиишемическим действием. Препараты этого класса оказывают благоприятное действие на многие механизмы развития ишемии миокарда. Полагают также, что бета-адреноблокаторы способны уменьшать вероятность разрыва атероматозных образований с последующим тромбозом [20-22]. В клинической практике врачу при применении бета-адреноблокаторов следует ориентироваться на изменение ЧСС, так как клиническая ценность этих препаратов в значительной мере обусловлена их способностью уменьшать выраженность тахикардии.

Установлено, что при длительном использовании бетаксолола в терапевтических дозах не наблюдается существенных изменений липидного профиля, отсутствуют изменения гликогенолиза, т.е. он лишен тех нежелательных эффектов, которые ограничивают клиническую ценность неселективных препаратов из группы бета-адреноблокаторов, например пропранолола [23, 24]. Было установлено, что сосудистопротективное действие бета-адреноблокаторов проявляется выраженным замедлением прогрессирования атеросклеротических изменений сосудистой стенки [24].

В плацебо-контролируемом исследовании 115 больных со стабильной стенокардией, получавших в качестве антиангинальной терапии только нитроглицерин, были рандомизированы в группы бетаксолола (20 мг/сут) или плацебо. Лечение бетаксололом привело к уменьшению количества приступов стенокардии за сутки, уменьшению потребности в нитроглицерине и увеличению толерантности к физической нагрузке [23].

Добавление бетаксолола к антиангинальной терапии у больных, получавших в связи со стабильной стенокардией антагонисты кальция, создавало дополнительный антиангинальный эффект. 135 больных, получавших дилтиазем или нифедипин, были рандомизированы в группы бетаксолола (20 мг/сут) или плацебо. Для контроля эффективности терапии проводился тредмил-тест. При добавлении бетаксолола достоверно уменьшалась ЧСС и увеличивалось время до появления ангинозных болей и депрессии сегмента ST на ЭКГ. Достоверно большим по сравнению с группой плацебо было общее время нагрузки [22].

При сравнении в перекрестном исследовании антиангинальной эффективности атенолола в дозе 100 мг/сут и бетаксолола в дозе 20 мг/сут оказалось, что бетаксолол вызывает более выраженное уменьшение ЧСС. При этом снижение АД было одинаковым при использовании обоих препаратов. Более выраженное влияние на ЧСС бетаксолол оказывал и при проведении нагрузочного теста [24].

У больных острым инфарктом миокарда было проведено сравнение влияния атенолола и бетаксолола на ЧСС и вариабельность сердечного ритма. Оценка вариабельности ритма проводилась на 1-, 3-, 7- и 11-е сутки острого инфаркта миокарда у 101 больного. Эффективность бетаксолола по влиянию на ЧСС и вариабельность ритма оказались выше эффективности атенолола [25].

Возможно ли применение бетаксолола при сердечной недостаточности?

В соответствии с рекомендациями ESC 2005 г. по лечению больных с хронической сердечной недостаточностью (СН) бета-блокаторы должны назначаться всем больным с легкой, умеренной и тяжелой стабильной СН и сниженной фракцией выброса при отсутствии противопоказаний. В настоящее время в крупных исследованиях доказана эффективность четырех бета-адреноблокаторов при лечении СН. Это бисопролол (исследование CIBIS-II и CIBIS-III), карведилол (COPERNICUS), метопролол-SR (MERIT-HF) и небивалол (SENIORS). Длительных проспективных исследований, в которых оценивалась бы эффективность бетаксолола при СН в сравнения с плацебо, не проводилось.

В 2005 г. опубликованы результаты исследования BETACAR, в котором проведено сравнение клинической эффективности бетаксолола и карведилола у больных СН II-ШФК по NYHA. Ранее в исследовании COMET было показано, что альфа/бета-адреноблокатор карведилол превосходит метопролол тартрат по влиянию на общую смертность при длительном лечении. В исследовании BETACAR предполагалось выявить, не уступает ли высокоселективный бета-адреноблокатор бетаксолол карведилолу при лечении этой группы больных. Всего в исследование было включено 255 больных с клиническими признаками сердечной недостаточности и фракцией выброса менее 35%, рандомизированных для лечения карведилолом (25 мг 2 раза в сутки) или бетаксололом (20 мг/сут). Исследование продолжалось 32 недели, из них 8 недель — фаза титрации дозы и 24 недели — поддерживающая терапия. Основным критерием оценки эффективности препарата была фракция выброса. Кроме того, оценивались дистанция 6-минутной ходьбы, качество жизни, риск смертности и госпитализаций по причине сердечно-сосудистых заболеваний. В окончательный анализ было включено 196 больных, у 59 пациентов не удалось оценить динамику фракции выброса из-за преждевременного выбывания из исследования. Фракция выброса возросла с 30,2 до 42,3% в группе карведилола и с 30,9 до 42,9% — в группе бетаксолола. Оба препарата вызывали достоверное увеличение фракции выброса, однако их эффективность достоверно не различалась.

В обеих группах отмечено одинаковое нарастание дистанции 6-минутной ходьбы (на 63 и 61 м соответственно). ЧСС исходно и в конце исследования достоверно не различалась между группами лечения. Не было выявлено различий между группами и по качеству жизни. В группе, принимавшей карведилол, за время наблюдения было зарегистрировано 6 сердечно-сосудистых смертей (3 внезапные), в группе бетаксолола — 3 смерти (1 внезапная). Риск сердечно-сосудистых осложнений также достоверно не различался. Таким образом, бетаксолол не уступал карведилолу по влиянию на фракцию выброса, толерантность к физической нагрузке и риск побочных эффектов [26], что создает предпосылки для возможного использования бетаксолола у больных СН.

Возможно ли применение бета-адреноблокаторов у больных сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом?

В последнее время активно обсуждаются данные некоторых многоцентровых исследований, указывающих, что на фоне бета-адреноблокаторов сахарный диабет типа 2 развивается достоверно чаще. Парадокс, однако, в том, что специальное назначение бета-адреноблокатора больному сахарным диабетом типа 2 даже улучшает выживаемость, особенно это касается при сочетании СД с ИБС [27].

Влияние на обмен углеводов опосредуется бета2-адренорецепторами, через которые происходит регуляция секреции инсулина и глюкагона, гликогенолиза в мускулатуре и синтеза гликогена в печени. Применение неселективных p-адреноблокаторов при СД 2 типа сопровождается усилением гипергликемии, а при переходе на селективные бета-адреноблокаторы эта реакция полностью устраняется. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов селективный бета-адреноблокатор бетаксолол не удлиняет гипогликемию, индуцированную инсулином.

Таким образом, бетаксолол — это липофильный высокоселективный бета-адреноблокатор с большой продолжительностью действия и стабильным эффектом. Он может использоваться в лечении АГ и стенокардии напряжения. Высокая селективность бетаксолола обусловливает его хорошую переносимость. В результате исследования BETACAR можно предполагать, что бетаксолол может быть полезен и больным СН. Сегодня на рынке Украины появился бетаксолол производства Киевского витаминного завода — БЕТАКОР, что позволит более широко использовать данный препарат в клинической практике.