Порівняльний аналіз застосування препарату Тізалуд в якості коректора ускладнень нейролептичної терапії

Comparative analysis of the using Tizalud as neuroleptic therapy corrector

V.O. Rud’, O.S. Telukov

In the article the results of comparative analysis of the using tizalud as extrapyramidal symptoms’ corrector of neuroleptic therapy were showed.Three groups of patients which received tizanidine (tizalud), trihexyphenidyl (cyclodolum) and bromocriptine (ronaline) were used.High efficacy of tizalud in correction of acineto-rigid symptoms and less concerning to acatizia were showed. Tizalud revealed good tolerability during all period of trial. Positive sedation of them in cases of serious affective symptoms in psychosis was established.

Keywords: extrapyramidal complications, neuroleptic therapy, Tizalud.

Антипсихотичні препарати, які раніше отримали назву нейролептиків, набули надзвичайно широкого поширення у лікуванні психічної патології і, зокрема, увійшли до переліку медикаментозних засобів першої лінії в клінічних протоколах надання медичної допомоги психічнохворим при низці психічних захворювань [1]. З іншого боку, інтенсивний розвиток психофармакотерапії в останні десятиріччя зумовив появу на сучасному ринку антипсихотиків атипової дії, що серед інших

переваг, порівняно з традиційними нейролептиками, значно рідше спричиняють неврологічні екстрапірамідні ускладнення. У той же час, як свідчать дані сучасних досліджень, у 30–50% хворих, що приймають антипсихотичні засоби, спостерігається розвиток неврологічних екстрапірамідних побічних ефектів, вірогідний механізм розвитку яких пов’язаний з блокадою рецепторів дофамінових нейронів у базальних гангліях та чорній субстанції [4].

Значною мірою поява побічної дії антипсихотичних препаратів, зокрема, екстрапірамідної симптоматики, впливає на формування некомплаєнтної поведінки психічнохворих та призводить до передчасного припинення прийому згаданих препаратів [3].

Вищезазначене обумовлює важливість вибору адекватного коректора екстрапірамідних побічних ефектів антипсихотиків. На сьогоднішній день можна з впевненістю говорити про існування проблеми «ідеального» нейролептичного коректора (за аналогією з поняттям «ідеального» снодійного засобу), зважаючи на широту застосування антипсихотичних засобів у психіатричній практиці.

Враховуючи власний практичний досвід застосування коректорів екстрапірамідних побічних ефектів антипсихотичної терапії, до загальних характеристик «ідеального» коректора слід віднести такі:

• швидкість тамування екстрапірамідної симптоматики;
• вплив на всі основні / більшість неврологічних екстрапірамідних симптомів;
• відсутність власної побічної дії або її мінімальність;
• доступність пацієнтам стаціонарної та амбулаторної мережі без надмірної формалізації та обліковості придбання.

Якщо коротко зупинитись на характеристиці коректорів екстрапірамідних побічних ефектів нейролептичної терапії, їх можна поділити на декілька груп:

• I — стимулятори дофамінергічної системи (амантадин, депреніл, бромкриптин);
• II — блокатори гістамінових Н1-рецепторів (орфенадрин, димедрол);
• III — блокатори мускарінових холінергічних рецепторів (амізил, бензтропін, проциклідін, тригексифеніділ);
• IV — бета-блокатори (пропранолол);
• V — міорелаксанти (мідокалм).

У практичній роботі найбільш широкого розповсюдження отримали препарати третьої групи — холінолітики центральної дії, зокрема один з них — тригексифеніділ (циклодол, паркопан, ромпаркін). Цей препарат частково відповідає вимогам «ідеального» коректора: він швидко та ефективно тамує основні екстрапірамідні симптоми. В той же час, тригексифеніділ має досить суттєві ризики призначення в якості коректора: високу імовірність виникнення психотичних (галюцинаторних) реакцій при підвищенні дозування та ризик формування залежності що, як наслідок, призводить до надмірної формалізації та підвищеної відповідальності лікаря при його призначенні.

Використання коректорів інших фармакологічних груп не знайшло широкого розповсюдження в психіатричній практиці з ряду причин, які виходять за межі даної публікації.Враховуючи вищезазначене, актуальним залишається проблема вибору препарату, який міг би максимально відповідати зазначеним критеріям «ідеального» нейролептичного коректора.Нашу увагу привернула група центральних міорелаксантів, використання яких в якості коректорів нейролептичної терапії мало поодинокі висвітлення в літературі, однак, ми не знайшли даних про їх практичне застосування [2].

Останній час на фармакологічному ринку України з’явився вітчизняний препарат з групи міорелаксантівцентральної дії «Тізалуд», що випускається «Київським вітамінним заводом». Діючою речовиною препарату є тизанідин, механізм дії якого полягає у стимуляції пресинаптичних а2-рецепторів, що призводить до пригнічення вивільнення «збуджуючих» амінокислот (глютамінова, аспарагінова), які стимулюють рецептори до N-метил-D-аспартату. Зазначене, в свою чергу, призводить до пригнічення полісинаптичної передачі збудження на рівні проміжних нейронів спинного мозку. Крім цього, препарату властивий помірний центральний аналгезивний ефект, який досягається пригніченням функції вставних нейронів задніх рогів спинного мозку. Тізалуд знижує опір пасивним рухам, зменшує спазми і клонічні судоми, підвищує силу довільних скорочень.

Метою дослідження було вивчення ефективності препарату «Тізалуд» в якості коректора екстрапірамідних ускладнень антипсихотичної терапії у хворих з психотичною симптоматикою в стаціонарних умовах у порівнянні з традиційними коректорами тригексифеніділом (циклодол) та бромкриптином (роналін).

Дослідження було порівняльним відкритим у трьох паралельних групах. Тривалість його складала два тижні для кожного пацієнта. Основні обстеження пацієнтів здійснювали 3 рази: при включенні в дослідження, через 7 днів і на 14 день.

Основними критеріями включення були наявність екстрапірамідних ускладнень антипсихотичної терапії у хворих з психотичними розладами різного нозологічного походження та усвідомлена згода пацієнта на участь у дослідженні. Критеріями виключення були вік до 18 років, гостра і важка хронічна соматична патологія в стадії декомпенсації, одночасний прийом антидепресантів групи інгібіторів зворотного захвату серотоніну, відмова від участі у дослідженні.

Дослідження проводилось у жіночому загально-психіатричному стаціонарі Полтавської обласної клінічної психіатричної лікарні ім. О. Ф. Мальцева протягом восьми тижнів.

Загальна кількість пацієнтів склала 60 осіб. Вік пацієнтів був у діапазоні від 18 до 68 років (середній вік — 42±1,44 роки).

Розподіл хворих за характером психічного розладу згідно з МКХ-10 подано у таблиці 1.

Таблиця 1. Розподіл хворих за характером психічного розладу згідно з МКХ-10

Як свідчать дані, наведені у таблиці 1, більше 70% хворих склали пацієнти з шизофренією та хронічним маячним розладом. Клінічна картина психотичних розладів у обстежених пацієнтів була представлена галюцинаторно-параноїдною, параноїдною, афективно-маячною симптоматикою.

Всі пацієнтки отримували антипсихотичні засоби у середньотерапевтичних дозах: галоперидол (5–20 мг/добу), клопіксол (4–12 мг/добу), трифтазин (10–30 мг/добу), амісульприд (400–800 мг/добу). Препарати призначалися за традиційними схемами з рівномірним добовим розподілом дозування.

В усіх обстежених спостерігались екстрапірамідні ускладнення призначеної антипсихотичної терапії. Розподіл хворих за домінуючим варіантом порушення подано у таблиці 2.

Таблиця 2. Розподіл обстежених пацієнтів за характером екстрапірамідної симптоматики

З таблиці 2 видно, що половину випадків екстра-пірамідних розладів склали прояви акінето-ригідного синдрому, який проявлявся рухливою загальмованістю, м’язовою скутістю, тремором, маскоподібним обличчям, човгаючою ходою з симптомом «зубчатого колеса». Прояви акатизії та тахикінезії полягали у відчутті пацієнтом постійного «неспокою» в ногах з потребою рухатись, неможливістю тривалий час перебувати в сидячому чи стоячому положенні. Найменшу кількість спостережень склали явища пароксизмальних дискінезій та дистоній, що проявлялись оклогірними кризами, протрузіями язику та блефароспазмом.

Статистичної кореляції між призначеним антипсихотичним засобом, нозологічною (синдромаль-ною) формою психотичного розладу та варіантом екстрапірамідної симптоматики відзначено не було.

Всіх пацієнток шляхом випадкового відбору було рандомізовано на три рівних за чисельністю досліджувані групи (по 20 осіб). Першу групу склали пацієнти, яким в якості коректора екстрапірамідних побічних ефектів нейролептичної терапії було призначено тизанідин (тізалуд). Пацієнти другої групи отримували тригексифеніділ (циклодол). Третьої — бромкриптин (роналін). У пацієнтів усіх трьох досліджуваних груп розподіл основної екстрапірамідної симптоматики був достатньо рівномірний.

Схема терапії. Препарати призначалися в таких дозах:

• тизанідин (тізалуд) — 6–12 мг на добу в три прий оми;
• тригексифеніділ (циклодол) — 2–4 мг на добу в два прийоми;
• бромкриптин (роналін) — 10–20 мг на добу в два прийоми.

Діапазон призначеного дозування визначався ступенем вираженості неврологічних ускладнень антипсихотичної терапії згідно з оціночними шкалами.

Оцінка динаміки стану пацієнтів здійснювалась за допомогою шкал AIMS(шкала для оцінки порушень мимовільних рухів), BAS(шкала Барнеса для оцінки акатизії), SAS(шкала Симпсона–Ангуса для оцінки ходи, посмикування/ригідності кінцівок, тремору та салівації).

Результати динамічної оцінки стану пацієнтів трьох досліджуваних груп за означеними шкалами на момент включення в дослідження (baseline), на 7 та 14 день дослідження, подано в таблиці 3.

Згідно з даними, наведеними в таблиці 3, пацієнти першої досліджуваної групи за шкалою AIMSпродемонстрували виражену позитивну динаміку протягом періоду дослідження (з середньогрупового балу 32,2 на момент включення в дослідження до 12,1 на 14 день). Слід зазначити, що кількість балів за шкалою AIMSпротягом першого тижня знизилась більше, ніж в два рази, відбиваючи ефективність призначеного коректора. Порівнюючи отримані показники з аналогічними в другій та третій групах, статистично достовірної відмінності з другою отримано не було (р > 0,05), в той час як в третій групі динаміка за шкалою AIMSбула більш повільною і на момент закінчення дослідження зберігала клінічно значущий рівень (21,7 балів) (р < 0,01).

Таблиця 3. Динаміка показників шкал AIMS, BAS, SASу трьох досліджуваних групах

За шкалою BAS пацієнти першої групи на момент включення, сьомий та чотирнадцятий день отримали, відповідно, середньогруповий бал 12,7; 10,6 та 9,4, що статистично достовірно відрізняється від аналогічних показників у обстежених другої групи (11,9; 5,2 та 2,3 відповідно) (р < 0,01). В той же час, суттєвих відмінностей за даними показниками з третьою групою обстежених отримано не було (р > 0,05).

Під час аналізу показників застосування шкали SASв динаміці, відзначено таке. В першій досліджуваній групі мала місце позитивна динаміка зі зменшенням середньогрупового балу з 33,4 на момент включення до 18,6 на сьомий день та 5,2 на останній день дослідження. Це практично не відрізнялось від динаміки зазначених показників у другій групі, де вони склали, відповідно, 32,3; 17,4 та 4,8 бали. В третій клінічній групі середня кількість балів за шкалою SASпо трьом дням замірювань була більшою, ніж в інших групах, але без статистичної достовірності (р > 0,05).

У процесі дослідження нами було відзначено, що у пацієнтів другої та третьої досліджуваних груп, незалежно від тривалості прийому коректора, екстрапірамідна симптоматика мала тенденцію до посилення у другій половині дня, в той час як у досліджуваних першої групи відзначався стабільний терапевтичний ефект протягом доби. Означений феномен мав переважно суб’єктивне вираження (самоспостереження пацієнтів) без чіткої об’єктивізації.

Крім того, нашу увагу привернув той факт, що у пацієнтів, які приймали в якості коректора екстрапірамідних ускладнень антипсихотичної терапії тизанідин (тізалуд), тамування супутньої афективної симптоматики (тривога, моторне збудження, коливання афекту) за даними клінічного спостереження відбувалось швидше, ніж у хворих, які приймали тригексифеніділ (циклодол) та бромкриптин (роналін). Слід зазначити, що у другій клінічній групі спостерігались 6 (30,0%) випадків диссомнічних розладів, що виникли після початку прийому коректора.

Цікавим виявилось спостереження позитивного впливу препарату тізалуд на синдром хронічного психотичного болю (сенестопатії) в 3 (15,0%) випадках. Сенестопатичний симптомокомплекс мав місце у 10 (16,67%) хворих, розподіл яких за клінічними групами був практично рівномірним. При цьому тільки в першій групі інтенсивність психотичного болю за суб’єктивною оцінкою пацієнтів суттєво зменшилась після призначення в якості коректора тизанідину. Означений феномен потребує подальшого вивчення, враховуючи незначну кількість спостережень.

Серед побічних ефектів призначення коректорів екстрапірамідних ускладнень нейролептичної терапії в трьох групах слід відмітити такі: в першій групі — по 1 (5,0%) випадку легкої нудоти та сухості у роті; в другій групі — 6 (30,0%) випадків диссомнії, 2 (10,0%) випадки зорового галюцинозу; в третій групі — 4 (20,0%) спостереження ортостатичної гіпотензії та 2 (10,0%) випадки — нудоти. Побічні ефекти дії коректорів в усіх трьох групах були нетривалими та мали нерізко виражений характер.

Проведене нами порівняльне дослідження дозволило зробити такі висновки.

1. За результатами застосування оціночної шкали AIMS, що визначає ступінь порушення мимовільних рухів та є узагальнюючою в оцінці екстрапірамідних розладів, тизанідин (тізалуд) показав статистично достовірну ефективність, що дорівнює тригексифеніділу (циклодолу) та перевищує таку бромкриптину (роналіну).
2. За шкалою BASсуттєвих відмінностей в усуненні проявів акатизії та тахикінезії у тізалуда та роналіну виявлено не було, що демонструє низьку ефективність обох препаратів щодо корекції даного варіанту екстрапірамідної симптоматики.
3. Найбільш високу ефективність тизанідин показав у тамуванні акінето-ригідних розладів (шкала SAS), не відрізняючись від такої у циклодолу та переважаючи у роналіну.
4. Узагальнюючий аналіз ефективності тізалуду в тамуванні різних клінічних варіантів екстрапірамідних розладів дозволяє вважати його таким, що наближається до «ідеального» коректора, переважаючи ефективність роналіну, поступаючись циклодолу за спектром дії, але переважаючи його за доступністю придбання, необхідністю контролю та обліку, меншою кількістю побічних ефектів та ризиком формування залежності.
5. Додатковою перевагою тизанідину у разі призначення при вираженій афективній насиченості психотичного розладу є його здатність посилювати седативний ефект основної антипсихотичної терапії.
6. Подальшого вивчення потребує виявлений нами феномен позитивного впливу тизанідину на синдром хронічного психотичного болю (сенестопатичний симптомокомплекс).

Список літератури

1. Клінічні протоколи надання медичної допомоги дорослим пацієнтам, які страждають на психічні розлади. — Наказ МОЗ України № 59 від 05.02.2007.
2. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. — М., 1995. — 288 с.
3. Ушенін С. Г. Фактори, які предетермінують некомплайєнтній поведінці у хворих на перший психотичний епізод // Український вісник психоневрології. — 2007. — Т. 15, вип. 4(53). — С. 74–77.
4. Misdrahi D. Compliance in schizophrenia: predictive factors, therapeutical considerations and implications // Encephale. — Vol. 28. — 2002. — P. 266–272.

Стаття надана мовою оригіналу