Продукція
Препарати зареєстровані в Україні
УДК 616-089+616.8-009.18
Результати відкритого рандомізованого проспективного порівняльного дослідження ефективності цілостазолу та нафтідрофурилу оксалату при лікуванні пацієнтів із переміжною кульгавістю
І.М.Гудз, О.І.Гудз
Національний медичний університет, Івано-Франківськ, Україна
Резюме.
У роботі представлені результати порівняльного вивчення ефективності 3-х місячного курсу лікування цілостазолом та нафтідрофурилом оксалатом 50 пацієнтів із проявами «переміжної» кульгавості. Встановлено, що під впливом цілостазолу дистанція безбольової ходьби подовжувалась на 62%, в той час як показник у групі нафтідрофурилу оксалату зріс тільки на 27%. Препарати мали також різний вплив на агрегатну активність тромбоцитів: цілостазол мав більш виражену здатність пригнічувати ступінь та швидкість агрегації тромбоцитів, а також знижувати активність фактору Віллібранда. Отримано переконливі дані про доцільність застосування цілостазолу як препарату вибору при лікуванні хворих із симптомами «переміжної» кульгавості.
Ключові слова: цілостазол, нафтідрофурилу оксалат, лікування, «переміжна» кульгавість
Вступ
Згідно рекомендацій Трансатлантичного Міждисциплінарного Консенсусу (TASC PAD II, 2007) пацієнти із «переміжною» кульгавістю (ПК) повинні отримувати медикаментозне лікування із одночасною корекцією способу життя для попередження виникнення серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із атеросклерозом (інфаркт міокарду, інсульт, смерть) [9]. В практиці судинних та загальних хірургів України хворі із проявами ПК отримують, як правило, періодичне стаціонарне лікування у вигляді інфузій різноманітних вазоактивних препаратів, доказовість яких за даними світових рекомендацій сумнівна. В той же час у вищенаведеному документі зазначено, що мета-аналізи міжнародних рандомізованих досліджень доказово засвідчили користь від застосування у пацієнтів із ПК тільки двох препаратів – цілостазолу та нафтідрофурилу оксолату. З іншого боку останнє видання американської Асоціації судинних хірургів (яке теж ґрунтується на засадах доказової медицини) рекомендує цілостазол як основний препарат для лікування пацієнтів із проявами ПК (рекомендація 2А), і тільки у разі протипоказів до прийому цілостазолу (ЦС) хворим рекомендовано призначати пентоксифілін (рекомендація 2В) [10]. Якщо ж подивитись на британські стандарти NICE [3], то для лікування пацієнтів із ПК рекомендується призначати тільки нафтідрофурилу оксалат (НД), а такі препарати як ЦС, пентиоксифілін та нікотинат ізонітолу не варто застосовувати в лікуванні даної групи хворих. Дещо несподіваними виглядають також заключення окремих системних оглядів, в яких стверджується, що на даний момент тільки призначення статинів є доцільними при лікуванні пацієнтів із проявами ПК [7]. Таким чином, дані світової літератури та рекомендації провідних світових судинних товариств суттєво відрізняються між собою в плані медикаментозного лікування пацієнтів із ПК.
Мета дослідження
Провести порівняльне вивчення ефективності тривалого застосування ЦС та НД у пацієнтів із проявами ПК.
Матеріали і методи
У дослідження було включено 50 пацієнтів (всі чоловіки, середній вік – 62,9±8,1 років) із облітеруючим атеросклерозом нижніх кінцівок, який клінічно проявлявся ХАН ІІb стадії (за Fontaine). Всі пацієнти були поділені на 2 групи: перша – 26 хворих, у лікуванні яких було використано ЦС, друга – 24 пацієнти, що приймали НД. Обидві групи були рандомізовані за наступними критеріями включення: клінічно – стадія ІІb, морфологічно – обов’язково оклюзія поверхневої стегнової артерії (дистальніші ураження могли бути різноманітними), документально – згода пацієнта на участь у дослідженні. Критерії виключення: оклюзії загальної стегнової артерії і вище, симптомне ураження сонних артерій, раніше проведені артеріальні реконструкції на артеріях кінцівок, інші стадії ХАН, наявність супровідних захворювань опорно-рухового апарату, важкі стани серцево-судинної та дихальної систем, виражені порушення функції печінки та нирок, із супровідної медикаментозної терапії були заборонені дезагреганти, антикоагулянти, статини, інші вазоактивні препарати; не включались в дослідження ті пацієнти, які не обіцяли дотримуватись рекомендованих доз препаратів та тривалості їх прийому. Дизайн дослідження був наступним: на етапі скринінгу у пацієнтів проводили інструментальне виявлення (дуплексне сканування, багатозрізова спіральна комп’ютерна ангіографія) уражень артерій нижніх кінцівок, вимірювали постоклюзійні тиски та величину КПІ на артеріях стоп, визначали дистанцію ПК (оскільки в клініці відсутня можливість провести тредміл-тест, то дистанцію ПК визначали при ходьбі пацієнтів зі швидкістю 2 кроки/сек по обмеженій в 30 м горизонтальній поверхні до появи болю в литкових м’язах). Оскільки обидва використані в лікуванні облітеруючого атеросклерозу препарати вимагали також лабораторного контролю, то ми проводили вивчення агрегатних властивостей тромбоцитів (із використанням аналізатора агрегації тромбоцитів АР2110 (Солар, Республіка Білорусь). Для індукції агрегації тромбоцитів було використано адреналін, результати дослідження представлені наступними показниками: кількість тромбоцитів (тис/мкл), ступінь агрегації (%), час досягнення максимальної агрегації (сек), швидкість агрегації за перші 30 сек (%/хв), активність фактора Віллебранда (%). Для порівняння отриманих результатів із нормою було використано показники групи 13 здорових осіб, у яких раніше було проведене інше дослідження щодо змін стану агрегатної активності тромбоцитів.
Надалі пацієнти були включені в одну із груп залежно від їхнього бажання приймати ЦС чи НД (після роз’яснення лікарем особливостей дій, можливих побічних ефектів препаратів тощо). Тривалість лікування (згідно рекомендацій світових консенсусних документів) складала 3 міс, в процесі якого пацієнти погоджувались інформувати лікаря про побічні ефекти, можливу відмову від подальшого лікування, погіршення стану тощо. Для цього один раз на місяць лікар просив пацієнтів телефонувати для реєстрації вищенаведеної інформації. Медикаментозна терапія була наступною: перша група отримувала ЦС (Плестазол, Київський вітамінний завод, Україна) по 100 мг двічі на день; друга група – НД (Енелбін 100 ретард, Зентіва, ТОВ, Чеська Республіка) по 200 мг тричі на день. Після завершення 3 міс курсу лікування у пацієнтів повторно були проведені вищевказані клінічні, інструментальні та лабораторні обстеження.
Статистичну обробку отриманих результатів проводили із використанням можливостей прикладної програми STATISTICA7: для оцінки достовірності відмінностей даних досліджуваних груп було застосовано параметричний t-критерій Стьюдента.
Результати та обговорення
При формуванні обох досліджуваних груп ми старались отримати дві когорти, рівнозначні за рядом визначальних характеристик щоби отримати вірогідні результати (табл.1). Як видно із наведеної таблиці 1, пацієнти груп цілостазолу та нафтідрофурилу статистично не відрізнялись за жодним із досліджуваних параметрів, які б мали суттєвий вплив на очікувані результати.
Таблиця 1
Клінічна характеристика хворих досліджуваних груп
Результати вивчення агрегатних властивостей тромбоцитів наведені у таблиці 2.
Як свідчать представлені дані, облітеруючий атеросклероз супроводжується вираженою активацією агрегатних властивостей тромбоцитів.
Таблиця 2
Основні показники агрегатних властивостей тромбоцитів в нормі та у хворих із симптомами «переміжної» кульгавості
Примітка: * - достовірність відмінності порівняно із контрольною групою
Опитування пацієнтів щодо можливих побічних ефектів в процесі терапії вказаними препаратами засвідчило наступне: шлунково-кишкові розлади (нудота, неприємні відчуття в епігастрії, рідкі випорожнення) констатували у 2 пацієнтів із кожної групи, головний біль – турбував 2 пацієнтів, що приймали ЦС, скарг на порушення серцевої діяльності не було. Вказані побічні ефекти не були причиною відмови пацієнтів від продовження терапії, у випадках із головним болем його вираженість була знижена за рахунок рекомендації пацієнтам приймати ЦС разом із їжею. Після завершення лікувального курсу всі пацієнти суб’єктивно відмітили значне покращення їхнього загального стану та позитивний вплив проведеного лікування на спосіб життя. При проведенні контрольних обстежень нами було досліджено динаміку змін основних показників, що вивчались у даному проекті. Так, зміни дистанції ПК, величини максимального та мінімального КПІ представлені на рисунку 1.
Рис. 1. Динаміка основних клінічних показників у обстежуваних хворих в процесі лікування (в %)
Як видно із наведених даних, внаслідок 3 міс курсу терапії ЦС абсолютна дистанція ПК зросла на 84,2 м або 62% (Р<0,001), в той час як у групі НД хворі відмітили подовження дистанції безбольової ходьби тільки на 34,3 м або 27% (Р>0,05). Тобто отримані результати вказують на те, що переваги ЦС над НД щодо подовження дистанції ПК склали 2,45 разів (Р<0,001). Що ж стосується змін реґіонарної гемодинаміки, то зрозуміло, що не варто було очікувати суттєвого наростання величини постоклюзійних тисків за відсутності реваскуляризуючого втручання. Констатовані нами незначні зміни КПІ, вони були статистично недостовірними, але все ж таки простежувалась певна закономірність. Так, якщо у групі НД величина максимального КПІ практично не змінилась (від 0,73 до 0,74 од), то у пацієнтів групи ЦС зміни були більш помітні – від 0,72 до 0,79 од. Все ж таки більш вираженими були зміни величин мінімального КПІ: у групі ЦС динаміка була наступною – від 0,44 до 0,53 од (майже на 20%), в той час як у хворих, що приймали НД – від 0,54 до 0,58 од (тільки 7%). Якщо оцінити отримані нами результати в світлі доказової медицини, то слід розглянути, в першу чергу, дані мета-аналізів та системних оглядів щодо ефективності ЦС та НД у пацієнтів із ПК. Один із перших мета-аналізів по ЦС ґрунтувався на даних 8 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень: при тривалості лікування ЦС на протязі 3-6 міс дистанція максимальної ПК наростала на 50%, а безбольової ходьби взагалі – на 67% [14]. Найновіший кохранівський огляд (2014) представив повну інформацію щодо результатів застосування ЦС у пацієнтів із ПК: на основі обстеження 3718 хворих із тривалістю лікування від 1,5 до 6 міс у всіх випадках констатовано подовження дистанції безбольової ходьби на 30,3-70,3 м [2]. Щодо змін КПІ в процесі тривалого прийому ЦС, то його коливання відбувались на 0,04-0,08 од (Р>0,05). У відношенні ефективності НД також існує доказова база, яка, за збігом обставин, чомусь представлена тільки публікаціями британських дослідників (у більшості й в британських медичних часописах). Так, мета-аналіз за 2009 свідчить про переваги тривалого прийому НД над плацебо в межах 1,27-1,49 [1]. Два новіших системних огляди, в яких порівнюється клінічна ефективність ЦС, НД та пентоксифіліну, свідчать про подовження ПК під впливом НД на 60 м, ЦС – на 25 м і пентоксифіліну – на 1 м [11, 12]. В той же час вказується на потребу проведення додаткових досліджень щоби встановити ефективність й інших вазоактивних препаратів, а також фінансові затрати на лікування кожного пацієнта залежно від виду медикаментозної терапії.
Певний інтерес представляють, на наш погляд, і результати, отримані нами в процесі вивчення впливу виду медикаментозного лікування на агрегатні властивості тромбоцитів. Як вже було вказано в таблиці 2, у обстежуваних хворих лише час досягнення максимальної агрегації не мав статистично достовірних відхилень від норми. Внаслідок 3 міс курсу лікування даний показник все ж таки знизився в обох досліджуваних групах: ЦС – на 19,7%, НД – на 14,9% (в першому випадку Р<0,01, в той час як у другому – Р>0,05). Динаміка змін решти показників схильності тромбоцитів до агрегації представлені на рисунку 2. Представлені дані свідчать про різний вплив обох досліджуваних препаратів на показники агрегатограми: так, ступінь агрегації тромбоцитів залишилась на попередньому рівні у групі НД, в той час як під впливом ЦС даний показник знизився на 31,5% (Р<0,01). Показник швидкості агрегації тромбоцитів у групі ЦС знизився на 17,7% (Р<0,05), тоді як для групи НД таке зниження склало тільки 5,9% (Р>0,05). Одним із факторів, який свідчить також про високі агрегаційні властивості тромбоцитів є активність фактора Віллебранда: у обстежуваних групах в процесі лікування активність даного фактору знижувалась в обох групах – під впливом ЦС на 20%, під впливом НД – на 8,4% (в обох випадках Р>0,05).
Рис.2. Зміни основних показників агрегатної активності тромбоцитів у обстежуваних хворих в процесі лікування (в %)
Пояснення різним наслідкам впливів ЦС та НД на функцію тромбоцитів слід шукати в особливостях фармакодинаміки цих препаратів. Так, НД є вазодилятатором, що впливає на S2-рецептори тромбоцитів та гладком’язового шару судин; він також володіє антисеротоніновою активністю, є антагоністом брадикініну, посилює енергетичний метаболізм за рахунок наростання рівня АТФ та монооксиду азоту. В кінцевому результаті це призводить до пригнічення процесів агрегації тромбоцитів, покращення процесів мікроциркуляції [4]. В дослідженнях було показано, що НД має здатність знижувати активність ендотеліну-1 щодо його вазоконстрікторної дії та впливу на агрегатну функцію тромбоцитів [5]. В той же час антиагрегатні властивості НД можуть суттєво знижуватись у разі одночасного прийому пацієнтом препаратів ацетилсаліцилової кислоти (що неможливо у відношенні ЦС) [8]. Останній представляє собою похідний хінолінону, який інгібує фосфодіестеразу третього типу із наступним підвищенням вмісту цАМФ у тромбоцитах, гладких мʼязах судин, ендотеліальних клітинах. Основними наслідками такого впливу ЦС є виражене пригнічення активації/агрегації тромбоцитів, зменшення ризику тромбозу, збільшена продукція окису азоту та вазодилятація. Окрім цього, було показано, що ЦС має здатність гальмувати проліферацію гладкомʼязових клітин, підвищувати вміст в крові ліпопротеїдів високої щільності і зменшувати - тригліцеридів, а також сприяти ангіогенезу та гальмувати запальні процеси [13]. Було показано, що ЦС гальмує в більшій ступені агрегацію тромбоцитів ніж ацетилсаліцилова кислота, а також має вираженіший дезагрегантний ефект ніж тіклопідин (при цьому час кровотечі не подовжується) [6]. Селективна інгібіція агрегації тромбоцитів під дією ЦС не супроводжується його впливом на синтез простацикліну і не веде до пригнічення функції ендотеліальних клітин. Такий широкий спектр властивостей ЦС власне і пояснює його переваги над НД стосовно різних наслідків впливу цих препаратів на агрегатні властивості тромбоцитів.
Висновки
1. Отримані в нашому досліджені результати вказують на те, що цілостазол та нафтідрофурилу оксалат є безпечними та ефективними препаратами, 3-х місячний курс прийому яких може подовжити дистанцію переміжної кульгавості (відповідно на 62% та 27% порівняно із вихідними показниками) та незначно підвищити показники реґіонарної гемодинаміки у пацієнтів із хронічною артеріальною недостатністю ІІb стадії.
2. Вивчення змін агрегатних властивостей тромбоцитів в процесі лікування вказаними препаратами засвідчило, що ЦС має більш виражені ніж НД властивості знижувати основні показники агрегаційної активності тромбоцитів. Як наслідок, під впливом ЦС суттєво зменшується ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень, які є основною причиною смертності у пацієнтів із облітеруючим атеросклерозом нижніх кінцівок.
3. На основі проведеного дослідження можемо стверджувати, що ЦС має бути препаратом вибору для лікування пацієнтів із проявами ПК. Курс прийому вказаного препарату повинен складати мінімум 3 міс, що співпадає із останніми рекомендаціями Американського товариства судинних хірургів.
Література
- Backer T.D., Vander Stichele R., Lehert P., van Bortel L. Naftidrоfuryl for intermittent claudication: meta-analysis based on individual patient data // B M J. – 2009. – Vol.338. – P.603.
- Bedenis R., Stewart V., Cleantis M. et al. Cilostazol for intermittent claudication // Cochrane Database Rev. – 2014. – 10:CD003748.
- Cilostazol, naftidrofuryl oxalate, pentoxifylline and inositol nicotinate for the treatment of intermittent claudication in people with peripheral arterial disease https://www.nice.org.uk/guidance/ta223
- http://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/enelbin-100-retard/
- Jagroop I.A., Mikhailidis D.P. Effect of endothelin-1 on human platelet shape change: reversal of activation by naftidrofuryl // Platelets. – 200. – Vol.11, N5. – P.272-277.
- Ito H., Miyakoda G., Mori T. Cilostazol inhibits platelet-leukocyte interaction by suppression of platelet activation // Platelets. – 2004. – Vol.15, N5. – P.293-301.
- Momsen A,H., Jensen M.B., Norager C.B. et al. Drug therapy for improving walking distance in intermittent claudication: a systemic review and meta-analysis of robust randomized controlled studies // Eur J Vasc Endovasc Surg. – 2009. – Vol.38, N4. – P.463-474.
- Le Devehat C., Khodabandehlou T., Mosnier M. Effect naftidrofuryl on platelet aggregation in plasma from aspirin treated patients: an in vitro study // Clin Hemorheol Micro. – 2000. – Vol.22, N3. – P.197-204.
- Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al. On bahalf of the TASC II Working group. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II) // J vasc Surg. – 2007. – Suppl.1. – P.5-67.
- Society for Vascular Surgery practice guidelines for atherosclerotic occlusive disease of the lower extremities: Management of asymptomatic disease and claudication / M.S.Conte, F.B.Pomposelli, D.G.Clair et al. // J Vasc Surg. – 2015. – Vol.61, N3, Suppl. – P.2S-41S.
- Squires H., Simpson E., Menq Y. et al. A systemic review and economic evaluation of cilostazol, naftidrofuryl oxalate, pentoxifylline and inositol nicotinate for the treatment of intermittent claudication people with peripheral arterial disease // Health Thechnol Assess. – 2011. – Vol.15, N40. – P.201-210.
- Stevens J.W., Simpson E., Harnan S. et al. Systematic review of the efficacy of cilostazol, naftidrofuryl oxalate and pentoxifylline for the treatment of intermittent claudication // Br J Surg. – 2012. – Vol.99, N12. – P.1630-1638.
- Sun B., Le S.N., Lin S. et al. New mechanism of action for cilostazol: interplay between adenosine and cilostazol in inhibiting platelet activation // J Cardiovasc Pharmac. – 2002. – Vol.40, N4. – P.577-585.
- Thompson P.D., Zimet R., Forbes W.P. Zhang P.Meta-analysis of results from eight randomized, placebo-controlled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication // Am J Cardiol. – 2002. – Vol.90, N12. – P.1314-1319.